Улучшение функционирования после ампутации путем уменьшения фантомной боли с помощью периоперационной непрерывной блокады периферических нервов: многоцентровое исследование, финансируемое Министерством обороны

Субъекты получат 2 периневральных катетера: бедренный и седалищный. С помощью высокочастотного ультразвукового датчика с линейной матрицей целевые нервы будут идентифицированы в поперечном разрезе: седалищный нерв проксимальнее ожидаемого уровня ампутации и бедренный нерв в паховой складке. При каждом введении через иглу будет вводиться физиологический раствор для открытия периневрального пространства, позволяющего в последующем вводить периневральный катетер на 3-5 см от кончика иглы. Иглу удаляют над катетером, а катетер прикрепляют к коже и накрывают окклюзионной повязкой. Местный анестетик (20 мл, лидокаин 2% с адреналином 2,5 мкг/мл) будет вводиться через каждый катетер.

Блокады нервов будут оцениваться через 20 минут после инъекции местного анестетика, а введение катетера считается успешным, если у субъектов снижается чувствительность к холоду (спиртовые мазки) в соответствующем кожном распределении для каждого целевого нерва. Катетеры могут быть повторно болюсированы 2% лидокаином с эпинефрином 2,5 мкг/мл по усмотрению директора Центра.

Назначение группы лечения (рандомизация). Субъекты будут рандомизированы в одну из двух групп:

1. Экспериментальный: бупивакаин 0,3% (или ропивакаин 0,5%) в течение 7 дней.
2. Контроль: бупивакаин 0,1% (или ропивакаин 0,2%) в течение 1 дня, затем физиологический раствор в течение 6 дополнительных дней.

Рандомизация будет стратифицирована учреждением в случайно выбранных размерах блоков 2 или 4. Фармацевты-исследователи в каждом учреждении подготовят все растворы для исследования в соответствии со списками рандомизации. Разоблачение не произойдет до тех пор, пока не будет завершен статистический анализ (называемый «тройной маскировкой»).

В дополнение к периневральным вливаниям субъекты будут получать стандартные пероральные и внутривенные послеоперационные анальгетики. Периневральные инфузии будут начаты в операционной или послеоперационной палате. Непрерывная базальная скорость инфузии для катетеров нижних конечностей будет определяться местом ампутации: ниже колена [бедренный 3 мл/ч; седалищный 5 мл/ч] и выше колена [бедренный 5 мл/ч; седалищный 3 мл/ч]. Болюсная доза, контролируемая пациентом, не будет включена.

Утром 1-го дня после операции резервуары с местным анестетиком будут заменены новыми резервуарами, содержащими исследуемый инфузионный раствор: дополнительное количество бупивакаина 0,3% для экспериментальной группы [альтернатива: ропивакаин 0,5%]; нормальный физиологический раствор для контрольной группы. Субъекты будут выписаны домой с переносными инфузионными насосами, когда будут готовы с медицинской точки зрения, без ограничений в связи с участием в исследовании, и им будут ежедневно звонить по телефону. Если преждевременное смещение происходит до 72 часов, субъект может выбрать замену катетера, как только это будет согласовано с исследователями (минимум 72 часа будет считаться успешным применением лечения).

Через семь дней после введения катетера субъекты или лица, осуществляющие уход за ними, удалят периневральные катетеры в соответствии с инструкциями, данными исследователем по телефону.

Измерения результатов (конечные точки). Первичной конечной точкой будет подвижность через 9 месяцев после операции (измеряемая с помощью индекса локомоторных способностей). Первичный анализ будет сравнивать две группы лечения. Конечные точки будут оцениваться на исходном уровне (послеоперационный день 0), во время начальной инфузии бупивакаина 0,3% или 0,1% [альтернатива: ропивакаин 0,5% или 0,2%] (утро послеоперационного дня 1); во время второй инфузии бупивакаина 0,3% [альтернатива: ропивакаин 0,5%] или плацебо (послеоперационный день 2), после завершения инфузии (послеоперационный день 8) и послеоперационный период (послеоперационные месяцы 1, 3, 6). , 9 и 12).

Опросники будут различать несколько аспектов боли в конечностях:

Боль в остаточной конечности («культе»): болезненные ощущения, локализованные в той части конечности, которая все еще присутствует физически. Фантомные ощущения в конечностях: безболезненные ощущения, относящиеся к утраченной части тела. Фантомная боль в конечностях: болезненные ощущения, относящиеся к утраченной части тела.

Медицинский анамнез будет включать показания к ампутации, историю хирургической конечности (например, предыдущие операции), предоперационные уровни боли в конечностях (например, минимальная, средняя, ​​сильная и текущая), сопутствующие заболевания, лекарства и уровень ампутации. Кроме того, мы будем применять контрольный список посттравматических стрессов (PCL-C) на исходном уровне.

Гипотеза 1: Подвижность будет значительно увеличена в течение 12 месяцев после хирургической ампутации с 7-дневным периоперационным высококонцентрированным CPNB по сравнению с обычной и обычной анальгезией (согласно измерению с помощью Индекса двигательных способностей-5). Измерение первичного исхода предлагаемого испытания будет происходить через 9 месяцев.

Гипотеза 2: Общая физическая и эмоциональная инвалидность будет значительно ниже в течение 12 месяцев после хирургической ампутации с 7-дневным периоперационным высококонцентрированным CPNB по сравнению с обычной и обычной анальгезией (согласно шкале оценки инвалидности Всемирной организации здравоохранения 2.0).

Гипотеза 3: Депрессия будет значительно уменьшаться в течение 12 месяцев после хирургической ампутации с 7-дневным периоперационным высококонцентрированным CPNB по сравнению с обычной и обычной анальгезией (согласно оценке депрессии Бека).

Гипотезы 4 и 5: Фантомная боль и боль в остаточной конечности будут значительно уменьшаться в течение 12 месяцев после хирургической ампутации с помощью 7-дневной периоперационной ППНБ с высокой концентрацией по сравнению с обычной и обычной анальгезией (по данным Краткой анкеты боли, вопросы 1-4). . Текущая/настоящая, сильная, наименьшая и средняя фантомная боль будет оцениваться с использованием числовой рейтинговой шкалы (NRS), включенной в Краткую инвентаризацию боли (краткая форма). Эти же меры будут включены и при остаточной боли в конечностях. Дополнительные данные, связанные с болью. Также будут оцениваться частота и средняя продолжительность безболезненных фантомных ощущений, фантомных болей в конечностях и остаточных болей в конечностях. Кроме того, другие локализации боли/тяжесть будут оцениваться с использованием NRS. Наконец, чтобы исследовать адекватность маскировки, субъектов будут опрашивать на следующий день после удаления катетера о типе инфузии, который, по их мнению, они получили (активное лекарство или плацебо).

Гипотеза 6: Потребление опиоидов будет значительно снижено в течение 12 месяцев после хирургической ампутации с 7-дневным периоперационным высококонцентрированным CPNB по сравнению с обычной и обычной анальгезией (измеряется в пероральных эквивалентах морфина).

Дополнительное использование анальгетиков будет регистрироваться во все моменты времени.

Сбор данных. Демографические, хирургические данные и данные администрации CPNB будут загружены из каждого регистрационного центра через Интернет на безопасный, защищенный паролем и зашифрованный центральный сервер (RedCap, Отдел исследований исходов, Кливлендская клиника, Кливленд, Огайо). Анкеты для всех испытуемых, независимо от центра регистрации, будут заполняться по телефону из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Персонал, замаскированный под назначение группы лечения, будет проводить все оценки.

Статистический план и анализ данных. Первичные анализы будут изменены в соответствии с намерением лечиться таким образом, чтобы в анализы были включены все рандомизированные пациенты, получившие хотя бы часть изучаемого вмешательства. Все пациенты будут проанализированы в той группе, в которую они были рандомизированы.

Цель 1 - Мобильность (H1). Мы оценим лечебный эффект непрерывной блокады периферических нервов (CPNB) по сравнению со стандартной терапией на первичный результат индекса двигательных возможностей (LCI) через 9 месяцев с использованием модели логистической регрессии с пропорциональными шансами, пока выполняется предположение о пропорциональных шансах (т. , P-значение > 0,05 при оценке пропорциональных шансов). В случае, если предположение о пропорциональных шансах не выполняется, мы будем сравнивать группы, используя расширение теста суммы рангов Уилкоксона, позволяющее корректировать ковариаты. В первичном анализе будет использоваться общий балл LCI (диапазон от 0 до 56), в то время как базовая и расширенная подшкалы LCI, состоящие из 7 вопросов каждая, будут считаться вторичными. Дополнительные вторичные анализы будут сравнивать группы через 6 и 12 месяцев по одному и тому же результату. Мы не используем повторные измерения или модели продольных данных, потому что не ожидаем, что эффект лечения будет постоянным через 6, 9 и 12 месяцев.

Цель 1 - Общая физическая и эмоциональная инвалидность (H2). Мы оценим влияние CPBN на общую физическую и эмоциональную инвалидность, измеренное с помощью вопросника Всемирной организации здравоохранения по шкале 2 оценки инвалидности (WHODAS2) в моменты времени 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после рандомизации с использованием линейной модели смешанных эффектов. для учета внутрисубъектной корреляции с течением времени (при условии авторегрессионной корреляционной структуры). Базовые баллы WHODAS2 будут скорректированы, чтобы повысить точность оценки эффекта лечения. Общий балл WHODAS2 по 36 пунктам и баллам по 6 подшкалам будет рассчитываться для каждого экзамена с использованием сложного алгоритма подсчета баллов (называемого «оценка на основе теории ответов на вопросы» (IRT)), который учитывает несколько уровней сложности для каждого экзамена WHODAS. 2.0 пункт. Затем баллы будут преобразованы в шкалу от 0 (нет инвалидности) до 100 (полная инвалидность) для простоты интерпретации.

Цель 1 - Депрессия (H3). Мы оценим влияние CPBN на депрессию через 12 месяцев после рандомизации, измеренное с помощью опросника депрессии Бека (BDI-II) с использованием модели множественной линейной регрессии для корректировки исходных показателей BDI и клинического места, а также для оценки группы лечения. - взаимодействие на сайте.

Цель 2 - фантомная боль в конечностях (H4), остаточная боль в конечностях (H5), потребление опиоидов (H6). Мы оценим влияние CPBN на фантомную боль в конечности, боль в остаточной конечности и потребление опиоидов с течением времени, используя линейные модели смешанных эффектов, как указано выше для анализа оценки WHODAS2. В этих моделях мы будем оценивать группу лечения по временному взаимодействию за все время (послеоперационные дни 1, 2, 8, месяцы 1, 3, 6, 9, 12), а также взаимодействие между группой лечения и ранними периодами (послеоперационные дни 1). , 2, 8) по сравнению с поздними сроками (послеоперационные месяцы 1, 3, 6, 9, 12).

Потребление опиоидов будет подвергнуто логарифмическому преобразованию (или другому соответствующему преобразованию) для достижения нормальности наблюдаемых данных перед моделированием и будет проанализировано как количество опиоидов, потребляемых в каждый момент времени. Во всех этих моделях мы будем корректировать базовую оценку боли или потребление опиоидов в качестве ковариации, чтобы повысить точность оценок эффекта лечения.

Промежуточные анализы. Мы проведем промежуточный анализ эффективности и бесполезности для каждых 25% запланированного набора, используя групповой последовательный план и функцию гамма-расхода для альфа (эффективность, параметр -4) и бета (бесполезность, гамма-параметр -2).

Соображения относительно размера выборки. Мы усилили это испытание, чтобы иметь возможность выявить клинически значимую разницу между группами по основному исходу LCI-5 через 9 месяцев после рандомизации с мощностью 90% при уровне значимости 0,05. В то время как минимальная клинически важная разница (MCID) для LCI остается неопределенной, в современной литературе предполагается, что MCID для аналогичных инструментов составляет около 10% возможного диапазона оценок или, аналогично, около половины стандартного отклонения оценки. (подробности о MCID см. в следующем абзаце). Таким образом, для нашего исследования мы определяем разницу в 5,6 по общему баллу LCI ​​по 56 баллам и предполагаем стандартное отклонение 11 для общего балла (Larsson, 2009 наблюдал стандартное отклонение 9 и 11 для двух разных моментов времени). . При данных предположениях нам потребуется 89 испытуемых на группу или всего 178 для t-теста с двумя выборками. Хотя в анализе будет использоваться пропорциональная логистическая регрессия шансов, с диапазоном 56 баллов переменная результата может быть близка к нормальному распределению, а мощность запланированного теста, как ожидается, будет близка к мощности t-теста с двумя выборками на том же самом. данные. Включая запланированные промежуточные анализы на каждые 25% от общего числа участников, для исследования требуется максимум 203 субъекта. Ожидая максимум 7-8% пациентов, потерянных для последующего наблюдения или исключенных к 9 месяцам, мы зарегистрируем максимум 218 пациентов, чтобы достичь цели N = 203 для анализа.