DEPLETHINK - LymphoDEPLEtion 和 NKR-2 的治疗性免疫疗法 (DEPLETHINK)
一项开放标签 I/II 期研究，以评估复发/难治性急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者非清髓性预处理化疗后 NKR-2 治疗给药的安全性和临床活性。
这项开放标签的 I 期研究旨在主要评估 r/r AML/MDS 患者在非清髓性预处理方案后进行 NKR-2 治疗的安全性。
此第一阶段研究将包含两个不同的连续部分。 第一部分将确定推荐的研究性治疗方案（预处理方案和 NKR-2 剂量），第二部分将扩大到更多的 r/r AML/MDS 患者。
研究概览
详细说明
这项开放标签的 I/II 期研究旨在主要评估 r/r AML/MDS 患者在非清髓性预处理方案后给予 NKR-2 治疗的安全性和临床活性。
该研究的第一阶段部分将包含两个不同的连续部分。 第一部分（剂量递增部分）将确定推荐的研究治疗方案（预处理和 NKR-2 剂量的时间表），第二部分（扩展部分）将扩展到更多的 r/r AML/MDS 患者。
该研究的 II 期部分还将包含两个连续部分，评估根据推荐的研究治疗方案（预处理和 NKR-2 剂量计划）进行的 NKR-2 治疗的临床活性。
I 期剂量递增部分将评估预处理方案，包括在 NKR 2 给药前以特定间隔连续 3 天给药环磷酰胺 300 mg/m² 和氟达拉滨 30 mg/m² 每日 (CYFLU)。 该细分市场分为四个连续队列分别进行评估：
- 预处理方案和 NKR-2 给药之间的两个不同间隔，即 NKR-2 在预处理方案结束后 3 天 (T3) 或 7 天 (T7) 给药，
- 三种不同的 NKR-2 剂量水平，即剂量水平 1（1x108 NKR-2/注射）、剂量水平 2（3x108 NKR-2/注射）和剂量水平 3（1x109 NKR-2/注射）。
I 期扩展部分将招募更多 r/r AML/MDS 患者（总共达到 9 名可评估患者），以进一步评估按推荐间隔给药的推荐 NKR-2 剂量（1x108、3x108 或 1x109 NKR-2/注射） （T3 或 T7）在 CYFLU 预处理后。
II 期将招募更多 r/r AML/MDS 患者（第 1 部分共有 13 名患者，第 2 部分有 30 名新患者）以进一步评估推荐的 NKR-2 剂量（1x108、3x108 或 1x109 NKR-2/注射）在 CYFLU 预处理后按推荐的时间间隔（T3 或 T7）给药，以评估临床活性。
每位患者将在预处理方案后接受单次 NKR-2 给药。 根据第一次肿瘤评估评估的临床反应，安排在 NKR-2 给药后三周，可能会出现三种情况：
- 如果患者表现出完全缓解、部分缓解或疾病稳定，并且符合巩固周期的所有标准，则按照正在进行的 THINK 研究 (THINK RecD) 中定义的推荐剂量重新注射 3 次 NKR-2，无需事先预处理，将以两周的间隔进行，
- 如果患者处于 PD 或不符合巩固周期的所有标准，他/她将不会接受任何其他 NKR-2 注射，但会按计划进行其他访问。
对于至少接受过一次 NKR-2 给药的每位患者，总研究持续时间将为首次 NKR-2 给药后 15 年。
给药阶段和治疗随访的持续时间为 24 个月。
患者将被要求在治疗给药阶段总共完成最多 20 次就诊，在治疗随访阶段最多完成 6 次就诊。 在长期安全随访期间，将安排年度访问（最多 Y15）。
研究理由：
NKR-2 具有治疗许多不同肿瘤类型的潜力，因为 NKG2D 配体在各种肿瘤类型（包括 r/r AML/MDS 中）的广泛表达和重要流行。 这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
研究目标：
基本的
记录和表征：
- 非清髓性预处理后 r/r AML/MDS 患者 NKR-2 治疗给药的安全性。 （第一期部分）
- 第一次 NKR-2 给药后的客观缓解率 (ORR)。 （二期部分）
中学
记录和表征：
- NKR-2给药后的外周血动力学，
- 临床活动指标，
- 额外的安全指标。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Antwerp、比利时、2650
- Universitair Ziekenhuis Antwerpen
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Brussels、比利时
- Institute Jules Bordet
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Gent、比利时
- UZ Gent
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado
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Florida
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute Hospital, Inc.,
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
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New York
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New York、New York、美国、10016
- New York School of Medicine
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须签署书面 ICF，并且必须接受，在治疗期和治疗随访期之后，他/她将必须接受长达 15 天的长期安全性随访 (LTSFU) 监测入学后几年。
- 所有种族和民族的男性和女性都有资格。
- 患者在签署 ICF 时必须年满 18 岁且 ≤ 75 岁。
- 患者不得符合标准护理治疗的条件，并且患有以下血液恶性肿瘤之一：
4.a. 确诊的复发性或难治性急性髓性白血病 (AML)（即 ≥ 5% 的骨髓或外周血原始细胞）至少接受过一次既往治疗后定义为
- 第一次完全缓解 (CR1) 后疾病复发且不符合第二疗程诱导治疗的条件，或
- 第二次完全缓解 (CR2) 后疾病复发，或
- 诱导化疗后未能达到 CR。 注意：AML M3 患者被排除在外。 4.b. 确诊的骨髓增生异常综合征 (MDS) 具有：
- WHO 修订的国际预后评分系统 (R-IPSS) 中度、高风险或极高风险疾病或难治性贫血伴原始细胞过多的标准（即 ≥ 5% 的骨髓原始细胞或 ≥ 2% 的外周血原始细胞）或通过下一代测序 (NGS) 检测到具有 TP53 突变的 MDS。
至少 4 个周期的阿扎胞苷或地西他滨的既往治疗失败定义为对治疗无反应、在任何时间点失去反应或进行性疾病/对治疗不耐受。
5.外周原始细胞绝对计数应<15,000/L。 6. 患者必须患有以下定义的可评估疾病：
- 国际诊断工作组的修订建议，反应标准标准化，针对 AML 患者，
IWG 2006 高危 MDS 患者的统一反应标准。 7. 患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态必须低于或等于 2。
8. 根据标准实验室标准 9 评估，患者必须具有足够的肝肾功能。 通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描确定，患者的左心室射血分数 (LVEF) 必须大于或等于 40%。
10. 患者必须具有良好的肺功能，第一秒用力呼气容积 (FEV-1)/用力肺活量 (FVC) 大于或等于 0.7，FEV-1 大于或等于预测值的 50% (GOLD 1或 2 严重程度）由基线时进行的肺活量测定确定，除非研究者判断与 AML/MDS 疾病相关。
11. 有生育能力的女性和男性必须同意在最后一次研究治疗给药之前、期间和之后至少 2 个月内使用有效的避孕措施。
12. 根据研究者的意见，患者必须能够遵守研究访问时间表和本协议中描述的所有研究程序。
排除标准：
- 患者已确诊或有肿瘤累及中枢神经系统 (CNS) 的病史。
- 接受过任何癌症治疗（研究药物或非研究药物）的患者，包括但不限于化疗、小分子、单克隆抗体（例如，免疫检查点阻断疗法），或在计划的单采术日期前 2 周内接受过放疗（第 - 21)
- 在首次 NKR-2 给药的计划日期（第 1 天）前 3 周内计划接受、同时接受或已经接受任何研究药物的患者。
- 患者正在接受全身免疫抑制药物治疗，除非根据协议授权特定病例。
- 既往接受过同种异体干细胞移植或嵌合抗原受体治疗的患者。
- 由既往癌症治疗引起大于或等于 CTCAE 2 级的持续毒性的患者（临床上不显着的毒性除外，例如脱发）。
- 允许存在任何留置导管或引流管（例如，经皮肾造口管、留置福利导管、胆道引流管或胸膜/腹膜/心包导管），除非它们存在无法用抗生素清除的导管相关感染。 允许使用 Ommaya 储液器和专用中心静脉通路导管，例如 Port-a-Cath、经外周插入的中心导管或 Hickman 导管。
- 在计划的首次 NKR-2 给药日（第 1 天）前 4 周内接受过大手术的患者。
- 在每次 NKR 2 给药前 6 周内接受过活疫苗接种的患者。
- 患有无法控制的并发疾病或严重无法控制的医疗障碍的患者，包括但不限于筛查胸部影像学中活动性肺炎的证据、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常病史（或在筛查时计划的心电图检查后证实）和/或心脏导电系统的明显紊乱，或明显的血栓栓塞事件。
- 有明显凝血障碍或正在接受华法林衍生物或肝素治疗的患者。
- 患有活动性感染的患者，包括但不限于病毒、细菌或真菌感染，需要使用抗生素/抗病毒药物/抗真菌药物治疗（可以接受预防）。
- 已知乙型肝炎（HBsAg 阳性）或丙型肝炎（抗-HCV 阳性）阳性或筛查阳性的患者。
- 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性或筛查呈阳性的患者。
- 有先天性或遗传性免疫缺陷家族史的患者。
- 有因人血清白蛋白或 Plasma-lyte A 引起的过敏反应或超敏反应史的患者。
- 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎和/或慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 活动性或急性加重病史的患者。
- 在家补充氧气的患者。
- 有任何自身免疫性疾病史的患者，包括但不限于炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、系统性进行性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎（例如韦格纳肉芽肿病）、中枢神经系统或运动神经病自身免疫起源（例如，格林-巴利综合征和重症肌无力、多发性硬化症）。 允许患有格雷夫斯病和白斑病的患者。
有恶性肿瘤病史而不是本研究纳入评估的患者，但以下情况除外：
- 有恶性肿瘤病史且接受过充分治疗且至少 1 年无病的患者，以及
- 患有经过充分治疗的活动性非浸润性癌症（例如非黑色素瘤性皮肤癌或原位膀胱癌、宫颈癌和乳腺癌）的患者。
- 患有精神病/社交状况或成瘾性疾病的患者可能会损害患者给予知情同意或遵守研究程序的能力。
- 怀孕或哺乳期的女性患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：I 期剂量递增阶段 1 - T7-DL1
在第 -9、-8 和 -7 天进行预处理（包括每天 300 mg/m² 环磷酰胺和 30 mg/m² 氟达拉滨 {CYFLU}）。 第 1 剂：预处理方案结束后第 7 天 (T7) 给予 1x108 NKR-2（对于体重≤65 kg 的患者调整为 1.5x106 NKR-2/kg） |
这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：I 期剂量递增阶段 1 - T3-DL1
在第 -5、-4 和 -3 天进行预处理（包括每天 300 mg/m² 环磷酰胺和 30 mg/m² 氟达拉滨 {CYFLU}）。 第 1 剂：预处理方案结束后第 3 天 (T3) 给予 1x108 NKR-2（对于体重≤65 kg 的患者调整为 1.5x106 NKR-2/kg） |
这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：I 期剂量递增阶段 1 - T3-DL2
在第 -5、-4 和 -3 天进行预处理（包括每天 300 mg/m² 环磷酰胺和 30 mg/m² 氟达拉滨 {CYFLU}）。 剂量 2：预处理方案结束后第 3 天 (T3) 给予 3x108 NKR-2（对于体重 ≤ 65 kg 的患者调整为 4.6x106 NKR-2/kg） |
这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：I 期剂量递增阶段 1 - T3-DL3
在第 -5、-4 和 -3 天进行预处理（包括每天 300 mg/m² 环磷酰胺和 30 mg/m² 氟达拉滨 {CYFLU}）。 剂量 3：预处理方案结束后第 3 天 (T3) 给予 1x109 NKR-2（对于体重≤65 kg 的患者调整为 1.5x107 NKR-2/kg） |
这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：I 期剂量递增 - 扩展
此扩展部分将招募更多患者（总共达到 9 名可评估患者）以进一步评估所选治疗方案，即推荐的 NKR-2 剂量（1x108 或 3x108 或 1x109NKR-2/注射）与 CYFLU 预处理治疗在NKR-2 给药前的推荐间隔时间（T3 或 T7）。
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这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：二期一期
此扩展部分将招募更多患者（总共达到 13 名可评估患者）以进一步评估所选治疗方案，即推荐的 NKR-2 剂量（1x108 或 3x108 或 1x109NKR-2/注射）与 CYFLU 预处理治疗在NKR-2 给药前的推荐间隔时间（T3 或 T7）。
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这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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实验性的：二期2段
研究的 II 期部分的入组将分为连续的 2 个部分，如果研究未因无效而终止，则第 1 部分共有 13 名患者，第 2 部分有 30 名新患者（共 43 名患者），根据西蒙的两阶段最优设计
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这项 I 期研究将探讨这样一个假设，即在先前的非清髓性预处理治疗后，对先前治疗难治和/或复发的患者，施用靶向 AML/MDS 细胞表达的 NKG2D 配体的修饰 T 细胞是安全的，并且，考虑到这一患者群体的不良结果和缺乏治疗策略，可能比目前的方法具有战略优势，并提供潜在的临床益处。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在研究治疗期间直至首次 NKR-2 研究治疗给药后 3 周发生剂量限制性毒性 (DLT)。
大体时间：在研究治疗期间至第一次 NKR-2 研究治疗给药后 3 周。
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剂量限制性毒性是指在治疗期间和首次 NKR-2 剂量给药后 3 周内发生的特定不良事件，是新的并且至少可能与预处理方案后给药的 NKR-2 研究治疗相关
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在研究治疗期间至第一次 NKR-2 研究治疗给药后 3 周。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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该 I 期研究的 NKR-2 细胞动力学终点是：给药后循环 NKR-2 外周血动力学的评估。
大体时间：从第 1 天（访问 4）到管理阶段结束（第 85 天 = 第 12 周 = 第 22 次访问）。
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外周血分离的 PBMC 中的 NKR-2 检测将强制执行，直到给药阶段结束。
如果这次访问呈阳性，将在后续访问期间进行评估，直到 2 次连续测试提供“无法检测到”的结果，表明缺乏 NKR-2 持久性。
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从第 1 天（访问 4）到管理阶段结束（第 85 天 = 第 12 周 = 第 22 次访问）。
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其他安全终点：不良事件和严重不良事件的发生以及与研究参与相关的任何毒性，直至给药阶段结束，直至治疗随访结束
大体时间：直到给药阶段结束，并且直到治疗随访结束（第 24 个月 - 第 34 次访问）。
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AE 和 SAE 的发生以及与研究参与相关的任何毒性，直至给药阶段结束，直至治疗随访结束（第 24 个月 - 第 34 次访问）。
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直到给药阶段结束，并且直到治疗随访结束（第 24 个月 - 第 34 次访问）。
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临床活动次要终点：AML 患者的 CR、CRMRD-、CRi、MLFS、PR 或 SD 的发生率。
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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第一次 NKR-2 给药后第 5 周、第 12 周、第 19 周、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 18 个月和第 24 个月时 AML 患者的 CR、CRRMRD-、CRi、MLFS、PR 或 SD 的发生率,
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：MDS 患者的 CR、PR、骨髓 CR、细胞遗传学反应、血液学改善或 SD 的发生率
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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第一次 NKR-2 后第 5 周、第 12 周、第 19 周、第 6 个月、第 9 个月、第 12 个月、第 18 个月和第 24 个月时 MDS 患者的 CR、PR、骨髓 CR、细胞遗传学反应、血液学改善或 SD 的发生率行政
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：第一次 NKR-2 给药后的客观临床反应率 (ORR)
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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第一次 NKR-2 给药后的客观临床反应率 (ORR)
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：客观临床反应患者的反应持续时间
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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客观临床反应患者的反应持续时间
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：接受 NKR-2 治疗的受试者的 ORR。
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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用 NKR-2 治疗的受试者的 ORR 和第二次反应持续时间。
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：接受 NKR-2 治疗的受试者第二次反应的持续时间。
大体时间：从第 5 周到第 24 个月。
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用 NKR-2 治疗的受试者的 ORR 和第二次反应持续时间。
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从第 5 周到第 24 个月。
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临床活动次要终点：研究入组的总生存期 (OS)。
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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研究入组的总生存期 (OS)。
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从研究入学到第 24 个月。
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临床活动次要终点：研究入组的无复发生存期 (RFS)
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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来自研究入组的无复发生存期 (RFS)
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从研究入学到第 24 个月。
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临床活动次要终点：研究登记的无事件生存期 (EFS)。
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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来自研究登记的无事件生存 (EFS)。
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从研究入学到第 24 个月。
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临床活动次要终点：累积复发率 (CIR)
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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累积复发率 (CIR)
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从研究入学到第 24 个月。
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临床活动次要终点：累积死亡发生率 (CID)
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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累积死亡发生率 (CID)
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从研究入学到第 24 个月。
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临床活动次要终点：非复发死亡率 (NMR)。
大体时间：从研究入学到第 24 个月。
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非复发死亡率 (NMR)。
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从研究入学到第 24 个月。
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该研究的强制性相关研究是： 骨髓中注射后的 NKR-2 动力学。
大体时间：从第 5 周到第 24 个月
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这项具体研究的目的是根据剂量和预处理化疗方案确定体内 NKR-2 的存在及其给药后的动力学。
从这些样本中分离出的基因组 DNA 将通过 qPCR 使用经过验证的测定法 (VCN) 进行评估，该测定法可检测 NKR-2 转基因独有的 DNA 特征。
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从第 5 周到第 24 个月
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该研究的强制性相关研究是： NKR-2 给药后全身细胞因子水平释放的表征。
大体时间：从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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NKR-2 的关键效应子功能之一是在抗原结合过程中释放可溶性细胞因子。
因此，NKR-2 体内活性的替代标志物可能是外周循环中与 T 细胞活化相关的细胞因子水平升高。
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从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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本研究的强制性相关研究为：治疗前后患者肿瘤细胞中NKG2D配体表达的评估。
大体时间：从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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该研究将评估患者肿瘤样本中的 NKG2D 配体表达。
该项目的目的是确定是否可以在 NKG2D 配体肿瘤表达水平和 NKR-2 活性之间建立相关性。
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从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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本研究的强制性相关研究为：治疗前后患者外周血单核细胞NKG2D配体表达的评估。
大体时间：从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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该研究将评估 NKG2D 配体在患者正常细胞预处理化疗和 NKR-2 给药前后的表达。
该项目的目的是确定化疗是否诱导 NKG2D 配体表达的表达以及与 NKR-2 治疗的任何潜在毒性的可能相关性。
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从第 1 天到第 134 天（第 19 周）
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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