DEPLETHINK - LymphoDEPLEtion e inmunoterapia terapéutica con NKR-2 (DEPLETHINK)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe haber firmado el ICF por escrito y debe aceptar que, más allá del período de tratamiento y el período de seguimiento del tratamiento, deberá ser monitoreado para un seguimiento de seguridad a largo plazo (LTSFU) por hasta 15 años después de la inscripción.
2. Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles.
3. El paciente debe tener ≥ 18 y ≤ 75 años en el momento de firmar el ICF.
4. El paciente no debe ser elegible para la terapia estándar de atención y tener una de las siguientes neoplasias hematológicas malignas:

4.a. Una leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria confirmada (es decir, ≥ 5% de blastos en médula ósea o en sangre periférica) después de al menos una terapia previa definida como

• Recurrencia de la enfermedad después de una primera remisión completa (CR1) y no elegible para un segundo curso de terapia de inducción, o
• Recurrencia de la enfermedad después de una segunda remisión completa (CR2), o
• Incapacidad para lograr la RC después de la quimioterapia de inducción. Nota: Se excluyen los pacientes con AML M3. 4.b. Un síndrome mielodisplásico (SMD) confirmado con:
• Criterios revisados ​​del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (R-IPSS) para enfermedad de riesgo intermedio, alto o riesgo muy alto o anemia refractaria con exceso de blastos por la OMS (es decir, ≥ 5 % de blastos en la médula ósea o ≥ 2 % de blastos en sangre periférica) o MDS con mutación TP53 detectada por secuenciación de próxima generación (NGS).

• Fracaso del tratamiento previo con al menos 4 ciclos de azacitidina o decitabina definido como ausencia de respuesta al tratamiento, pérdida de respuesta en cualquier momento o enfermedad progresiva/intolerancia al tratamiento.

  5. El recuento absoluto de blastos periféricos debe ser < 15 000/L. 6. El paciente debe tener una enfermedad evaluable definida por:

• Recomendaciones revisadas del Grupo de Trabajo Internacional para el Diagnóstico, Estandarización de Criterios de Respuesta, para pacientes con AML,

• IWG 2006 Criterios de respuesta uniforme para pacientes con SMD de alto riesgo. 7. El paciente debe tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.

  8. El paciente debe tener funciones hepáticas y renales adecuadas según lo evaluado por los criterios estándar de laboratorio 9. El paciente debe tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) mayor o igual al 40 %, según lo determine una ecocardiografía o una exploración de adquisición multigated (MUGA).

  10 El paciente debe tener una buena función pulmonar con un Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (FEV-1)/Capacidad Vital Forzada (FVC) mayor o igual a 0,7 con FEV-1 mayor o igual al 50% del predicho (GOLD 1 o 2 de gravedad) según lo determinado por la espirometría realizada al inicio del estudio, a menos que esté relacionado con la enfermedad AML/MDS a juicio del investigador.

  11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos antes, durante y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.

  12. El paciente debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los procedimientos del estudio descritos en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes o confirmación de compromiso tumoral en el sistema nervioso central (SNC).
2. Pacientes que hayan recibido cualquier terapia contra el cáncer (agente en investigación o no), incluidos, entre otros, quimioterapia, moléculas pequeñas, anticuerpos monoclonales (p. 21)
3. Pacientes que tienen previsto recibir, reciben simultáneamente o han recibido cualquier agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al día planificado para la primera administración de NKR-2 (Día 1).
4. El paciente se encuentra bajo tratamiento con inmunosupresores sistémicos, salvo casos específicos autorizados por protocolo.
5. Pacientes que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre o una terapia con receptores de antígenos quiméricos.
6. Pacientes que presenten toxicidades persistentes mayores o iguales al grado 2 de CTCAE causadas por una terapia previa contra el cáncer (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).
7. La presencia de cualquier catéter o drenaje permanente (p. ej., tubo de nefrostomía percutánea, catéter de Foley permanente, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico) puede ser permisible a menos que tengan una infección asociada con el catéter que no se pueda eliminar con antibióticos. Se permiten reservorios Ommaya y catéteres de acceso venoso central exclusivos, como Port-a-Cath, catéter central de inserción periférica o catéter Hickman.
8. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día planificado para la primera administración de NKR-2 (Día 1).
9. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva ≤ 6 semanas antes de cada administración de NKR 2.
10. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas o trastornos médicos graves no controlados que incluyen, entre otros, evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax de detección, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de arritmia cardíaca (o evidenciada después del electrocardiograma planificado en la detección) y/o alteraciones pronunciadas del sistema de conducción eléctrica del corazón, o eventos tromboembólicos significativos.
11. Pacientes con trastorno importante de la coagulación o que estén en tratamiento con derivados de la warfarina o heparina.
12. Pacientes que tienen infecciones activas que incluyen, entre otras, infecciones virales, bacterianas o fúngicas que requieren el uso de antibióticos/antivirales/tratamiento antifúngico (la profilaxis es aceptable).
13. Pacientes que se sabe que son positivos o que han resultado positivos para la hepatitis B (HBsAg positivo) o C (anti-HCV positivo).
14. Pacientes que se sabe que son positivos o que dieron positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Pacientes con antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria.
16. Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a la albúmina sérica humana o Plasma-lyte A.
17. Paciente con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática y/o exacerbación activa o aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
18. Pacientes con oxígeno domiciliario suplementario.
19. Pacientes con antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune (p. ej., granulomatosis de Wegener), neuropatía motora o del SNC considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permitirán pacientes con enfermedad de Graves y vitíligo.

20. Inscripción de pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna distinta a la evaluada en este estudio, con excepción de las siguientes circunstancias:

    • Pacientes con antecedentes de malignidad que han sido tratados adecuadamente y han estado libres de enfermedad durante al menos 1 año, y
    • Pacientes con cánceres no invasivos activos tratados adecuadamente (como cáncer de piel no melanoma o cánceres de vejiga, cuello uterino y mama in situ).
21. Pacientes con situaciones psiquiátricas/sociales o trastornos adictivos que puedan comprometer la capacidad de los pacientes para dar su consentimiento informado o para cumplir con los procedimientos del estudio.
22. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes.