DEPLETHINK - LymphoDEPLEtion e Imunoterapia Terapêutica com NKR-2 (DEPLETHINK)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter assinado o TCLE por escrito e deve aceitar que, além do período de tratamento e do período de acompanhamento do tratamento, ele/ela terá que ser monitorado para um Acompanhamento de Segurança de Longo Prazo (LTSFU) por até 15 anos após a matrícula.
2. Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis.
3. O paciente deve ter ≥ 18 e ≤ 75 anos no momento da assinatura do TCLE.
4. O paciente não deve ser elegível para tratamento padrão e ter uma das seguintes malignidades hematológicas:

4.a. Uma leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante ou refratária confirmada (ou seja, ≥ 5% de blastos na medula óssea ou no sangue periférico) após pelo menos uma terapia anterior definida como

• Recorrência da doença após uma primeira remissão completa (CR1) e não elegível para um segundo curso de terapia de indução, ou
• Recorrência da doença após uma segunda remissão completa (CR2), ou
• Falha em atingir RC após quimioterapia de indução. Nota: Pacientes com AML M3 são excluídos. 4.b. Uma síndrome mielodisplásica (SMD) confirmada com:
• Critérios revisados ​​do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (R-IPSS) para doença de risco intermediário, alto ou muito alto ou anemia refratária com excesso de blastos pela OMS (ou seja, ≥ 5% de blastos na medula óssea ou ≥ 2% de blastos no sangue periférico) ou SMD com mutação TP53 detectada por sequenciamento de próxima geração (NGS).

• Falha no tratamento anterior com pelo menos 4 ciclos de azacitidina ou decitabina definida como ausência de resposta ao tratamento, perda de resposta em qualquer momento ou doença/intolerância progressiva à terapia.

  5. A contagem absoluta de blastos periféricos deve ser < 15.000/L. 6. O paciente deve ter uma doença avaliável definida por:

• Recomendações revisadas do Grupo de Trabalho Internacional para Diagnóstico, Padronização de Critérios de Resposta, para pacientes com LMA,

• IWG 2006 Critério de resposta uniforme para pacientes com SMD de alto risco. 7. O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.

  8. O paciente deve ter funções hepáticas e renais adequadas avaliadas por critérios laboratoriais padrão 9. O paciente deve ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) maior ou igual a 40%, conforme determinado por ecocardiografia ou uma varredura de aquisição multigatada (MUGA).

  10. O paciente deve ter uma boa função pulmonar com um Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV-1)/Capacidade Vital Forçada (CVF) maior ou igual a 0,7 com VEF-1 maior ou igual a 50% do previsto (GOLD 1 ou gravidade 2) conforme determinado pela espirometria realizada na linha de base, a menos que relacionado à doença AML/MDS conforme julgado pelo investigador.

  11. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes antes, durante e por pelo menos 2 meses após a administração do último tratamento do estudo.

  12. O paciente deve, na opinião do investigador, ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e todos os procedimentos do estudo descritos neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem histórico ou confirmação de envolvimento tumoral no sistema nervoso central (SNC).
2. Pacientes que receberam qualquer terapia contra o câncer (agente experimental ou não), incluindo, entre outros, quimioterapia, pequenas moléculas, anticorpos monoclonais (por exemplo, terapias de bloqueio do ponto de controle imunológico) ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia planejado para a aférese (Dia - 21)
3. Pacientes que estão planejados para receber, recebendo simultaneamente ou receberam qualquer agente experimental dentro de 3 semanas antes do dia planejado para a primeira administração de NKR-2 (Dia 1).
4. Paciente faz uso de imunossupressores sistêmicos, a menos que casos específicos autorizados por protocolo.
5. Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco ou terapia com receptor de antígeno quimérico.
6. Pacientes que apresentam toxicidades persistentes maiores ou iguais a CTCAE grau 2 causadas por terapia oncológica anterior (exceto por toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia).
7. A presença de qualquer cateter ou dreno permanente (por exemplo, tubo de nefrostomia percutâneo, cateter interno de foley, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico) pode ser permitida, a menos que tenham uma infecção associada ao cateter que não pode ser eliminada com antibióticos. São permitidos reservatórios Ommaya e cateteres dedicados de acesso venoso central, como Port-a-Cath, cateter central de inserção periférica ou cateter Hickman.
8. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte 4 semanas antes do dia planejado para a primeira administração de NKR-2 (dia 1).
9. Pacientes que receberam uma vacina viva ≤ 6 semanas antes de cada administração de NKR 2.
10. Pacientes com doença intercorrente não controlada ou distúrbio médico grave não controlado, incluindo, entre outros, evidência de pneumonite ativa na triagem de imagem do tórax, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de arritmia cardíaca (ou evidenciada após o eletrocardiograma planejado na triagem) e/ou distúrbios pronunciados do sistema de condução elétrica do coração ou eventos tromboembólicos significativos.
11. Pacientes com distúrbios significativos da coagulação ou recebendo tratamento com derivados da varfarina ou heparina.
12. Pacientes com infecções ativas, incluindo, entre outras, infecções virais, bacterianas ou fúngicas que necessitem de tratamento com antibióticos/antivirais/antifúngicos (a profilaxia é aceitável).
13. Pacientes sabidamente positivos ou com triagem positiva para hepatite B (HBsAg positivo) ou C (anti-HCV positivo).
14. Pacientes sabidamente positivos ou com triagem positiva para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. Pacientes com história familiar de imunodeficiência congênita ou hereditária.
16. Pacientes com história de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída à albumina sérica humana ou Plasma-lyte A.
17. Paciente com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática e/ou exacerbação ativa ou aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
18. Pacientes em uso de oxigênio domiciliar suplementar.
19. Pacientes com histórico de qualquer doença autoimune, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener), SNC ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla). Pacientes com doença de Graves e vitiligo serão permitidos.

20. Inclusão de pacientes com história de malignidade diferente daquela avaliada neste estudo, com exceção das seguintes circunstâncias:

    • Pacientes com história de malignidade que foram adequadamente tratados e livres de doença por pelo menos 1 ano, e
    • Pacientes com cânceres ativos não invasivos tratados adequadamente (como câncer de pele não melanomatoso ou câncer in situ de bexiga, colo do útero e de mama).
21. Pacientes com situações psiquiátricas/sociais ou transtornos de dependência que possam comprometer a capacidade dos pacientes de dar consentimento informado ou de cumprir os procedimentos do estudo.
22. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes.