Galunisertib 和卡培他滨治疗晚期耐药 TGF-β 活化结直肠癌 (EORTC1615)

纳入标准：

1. CRC的组织学或细胞学证据；
2. 晚期 CRC 的一线治疗（本研究的 I 期和 II 期的最大治疗线）疾病进展或复发，采用含氟嘧啶的化疗作为单一药物或联合（与奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合）帕尼单抗是允许的）；
3. 激活的 TGF-β 签名样基因签名的书面文件，由 Agendia 的验证分析确定；
4. 年龄≥18岁；
5. 能够并愿意给予书面知情同意；
6. WHO 绩效状况≤ 1；
7. LVEF ≥ 55%；
8. 能够并愿意接受采血进行PK和PD分析；
9. 能够并愿意在开始前、治疗期间和治疗结束时进行肿瘤活检
10. 预期寿命≥ 3 个月，允许对毒性评估和抗肿瘤活性进行充分跟进；
11. 根据 RECIST 1.1 标准可评估的疾病（II 期部分可测量疾病；I 期部分可评估疾病足够）；

12. 可接受的最低安全实验室值

    1. ANC ≥ 1.5 x 109 /L
    2. 血小板计数 ≥ 100 x 109 /L
    3. 由血清胆红素定义的肝功能 ≤ 1.5 x ULN，ALAT 和 ASAT ≤ 3.0 x ULN，或肝转移患者的 ALAT 和 ASAT ≤ 5 x ULN
    4. 由血清肌酐定义的肾功能≤1.5 x ULN
    5. 肌酐清除率≥ 50 ml/min（通过 Cockcroft-Gault 公式或 MDRD）；
13. 有生育潜力的女性患者的妊娠试验（尿液或血清）阴性。

排除标准：

1. 在接受第一剂研究性治疗前 30 天内接受任何研究性药物治疗；
2. 已知或疑似二氢嘧啶脱氢酶缺陷（DPD*2A 基因型、1236 GA 基因型、1679TG 基因型和 2846A>T 基因型的突变体）；
3. 有症状或未经治疗的软脑膜疾病；
4. 有症状的脑转移。 以前因这些病症接受过或未接受过治疗但在没有皮质类固醇治疗的情况下没有症状的患者可以入组。 脑转移必须稳定，并通过影像学验证（例如 脑部 MRI 或 CT（
5. 心脏病史，包括进入研究前 6 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 III/IV 级充血性心力衰竭或未控制的高血压、主要心脏异常、发展动脉瘤的倾向，包括动脉瘤家族史，马凡综合征、二尖瓣主动脉瓣或心脏大血管受损的证据。
6. 可能显着改变口服 galunisertib 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）；
7. 怀孕或哺乳的妇女；
8. 不可靠的避孕方法。 参加本试验的男性和女性都必须同意在整个研究过程中使用可靠的避孕方法（适当的避孕方法是：避孕套、绝育、其他屏障避孕措施最好与避孕套结合使用）；
9. 在接受第一剂研究性治疗之前的最后 2 周内进行放疗或化疗。 姑息性放疗 (1x 8Gy) 是允许的；
10. 在开始研究药物之前的最后 2 周内接受过任何大手术的患者，或者无法从之前的手术中完全康复的患者；
11. 需要全身性抗生素治疗的活动性感染或不受控制的传染病；
12. 已知乙型或丙型肝炎病史或已知人类免疫缺陷病毒 HIV-1 或 HIV-2 型患者；
13. 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合研究；
14. 已知对其中一种研究药物或赋形剂过敏。