Галунисертиб и капецитабин при прогрессирующем резистентном колоректальном раке, активируемом TGF-бета (EORTC1615)

Критерии включения:

1. Гистологическое или цитологическое подтверждение CRC;
2. Прогрессирование или рецидив заболевания при первой линии лечения (максимальные линии лечения — одна для фазы I и фазы II этого исследования) для распространенного колоректального рака с химиотерапией, содержащей фторпиримидин, в качестве монотерапии или в комбинации (комбинации с оксалиплатином, иринотеканом, бевацизумабом и цетуксимабом/ разрешены панитумумаб);
3. Письменная документация сигнатуры активированного гена, похожего на сигнатуру TGF-β, согласно утвержденному анализу Agendia;
4. Возраст ≥ 18 лет;
5. Способны и готовы дать письменное информированное согласие;
6. статус эффективности ВОЗ ≤ 1;
7. ФВ ЛЖ ≥ 55%;
8. Способен и желает пройти забор крови для анализа фармакокинетики и фармакопеи;
9. Возможность и желание пройти биопсию опухоли до начала, во время лечения и в конце лечения
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев, что позволяет адекватно оценить токсичность и противоопухолевую активность;
11. Поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 (измеримое заболевание для фазы II; поддающееся оценке заболевание достаточно для фазы I);

12. Минимально приемлемые лабораторные значения безопасности

    1. ANC ≥ 1,5 x 109/л
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    3. Функция печени, определяемая уровнем билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x ULN, ALAT и ASAT ≤ 3,0 x ULN или ALAT и ASAT ≤ 5 x ULN у пациентов с метастазами в печень
    4. Функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН
    5. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или MDRD);
13. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для пациенток с детородным потенциалом.

Критерий исключения:

1. Любое лечение исследуемыми препаратами в течение 30 дней до получения первой дозы исследуемого препарата;
2. Известный или предполагаемый дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (мутант по генотипу DPD*2A, генотипу 1236 GA, генотипу 1679TG и генотипу 2846A>T);
3. Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание;
4. Симптоматическое метастазирование в головной мозг. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие или не получавшие лечения по поводу этих состояний, которые протекают бессимптомно при отсутствии терапии кортикостероидами. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными с подтверждением визуализацией (например, МРТ или КТ головного мозга (
5. Заболевания сердца в анамнезе, включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или неконтролируемая гипертензия, серьезные аномалии сердца, предрасположенность к развитию аневризм, включая семейный анамнез аневризм, Синдром Марфана, двустворчатый аортальный клапан или признаки поражения крупных сосудов сердца.
6. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального галунисертиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки);
7. беременные или кормящие женщины;
8. Ненадежные методы контрацепции. И мужчины, и женщины, включенные в это исследование, должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции на протяжении всего исследования (адекватными методами контрацепции являются: презерватив, стерилизация, другие барьерные меры контрацепции, предпочтительно в сочетании с презервативами);
9. Лучевая или химиотерапия в течение последних 2 недель до получения первой дозы исследуемого лечения. Разрешено паллиативное облучение (1x 8 Гр);
10. Пациенты, которые перенесли какую-либо серьезную операцию в течение последних 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью восстановились после предыдущей операции;
11. Активная инфекция, требующая системных антибиотиков, или неконтролируемое инфекционное заболевание;
12. Пациенты с известной историей гепатита B или C или с известным вирусом иммунодефицита человека типа ВИЧ-1 или ВИЧ-2;
13. Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут вызвать у пациента не подходит для исследования;
14. Известная гиперчувствительность к одному из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам.