Galunisertib et capécitabine dans le cancer colorectal avancé résistant au TGF-bêta (EORTC1615)

Critère d'intégration:

1. Preuve histologique ou cytologique de CCR ;
2. Progression de la maladie ou rechute lors de la première ligne de traitement (les lignes de traitement maximales sont d'une pour la phase I et la phase II de cette étude) pour le CCR avancé avec une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine en monothérapie ou en association (associations avec l'oxaliplatine, l'irinotécan, le bevacizumab et le cetuximab/ le panitumumab sont autorisés) ;
3. Documentation écrite de la signature du gène de type signature TGF-β activé, telle que déterminée par le test validé d'Agendia ;
4. Âge ≥ 18 ans ;
5. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit ;
6. Statut de performance de l'OMS ≤ 1 ;
7. FEVG ≥ 55 % ;
8. Capable et disposé à subir un prélèvement sanguin pour analyse PK et PD ;
9. Capable et disposé à subir des biopsies tumorales avant le début, pendant le traitement et à la fin du traitement
10. Espérance de vie ≥ 3 mois permettant un suivi adéquat de l'évaluation de la toxicité et de l'activité anti-tumorale ;
11. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1 (maladie mesurable pour la phase II ; maladie évaluable suffisante pour la phase I) ;

12. Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables

    1. NAN ≥ 1,5 x 109/L
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109 /L
    3. Fonction hépatique telle que définie par une bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN, ALAT et ASAT ≤ 3,0 x LSN, ou ALAT et ASAT ≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
    4. Fonction rénale telle que définie par la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    5. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault ou MDRD) ;
13. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la réception de la première dose de traitement expérimental ;
2. Déficit connu ou suspecté en dihydropirimidine déshydrogénase (mutant pour le génotype DPD*2A, le génotype 1236 GA, le génotype 1679TG et le génotype 2846A>T) ;
3. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée ;
4. Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients précédemment traités ou non traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie sont autorisés à s'inscrire. Les métastases cérébrales doivent être stables avec vérification par imagerie (par ex. IRM ou TDM cérébrale (
5. Antécédents de maladie cardiaque, y compris infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association ou hypertension non contrôlée, anomalies cardiaques majeures, prédisposition à développer des anévrismes, y compris antécédents familiaux d'anévrismes, Syndrome de Marfan, valve aortique bicuspide ou signes de lésions des gros vaisseaux du cœur.
6. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du galunisertib oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle) ;
7. Femme enceinte ou qui allaite ;
8. Méthodes contraceptives peu fiables. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive fiable tout au long de l'étude (les méthodes contraceptives adéquates sont : le préservatif, la stérilisation, d'autres mesures contraceptives barrières, de préférence en association avec des préservatifs) ;
9. Radio- ou chimiothérapie au cours des 2 dernières semaines avant de recevoir la première dose du traitement expérimental. La radiothérapie palliative (1x 8Gy) est autorisée ;
10. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 2 dernières semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'auraient pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale précédente ;
11. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques ou maladie infectieuse non contrôlée ;
12. Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou C ou patients connus pour le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1 ou VIH-2 ;
13. Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'étude ;
14. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments ou excipients à l'étude.