Galunisertib és Capecitabine előrehaladottan rezisztens TGF-béta aktivált vastag- és végbélrákban (EORTC1615)

Bevételi kritériumok:

1. a CRC szövettani vagy citológiai bizonyítéka;
2. Betegség progressziója vagy relapszusa a kezelés első vonalában (a vizsgálat I. és II. fázisában a kezelési sorok maximális száma egy) előrehaladott CRC esetén fluorpirimidint tartalmazó kemoterápiával önmagában vagy kombinációban (oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal és cetuximabbal kombinációban) panitumumab megengedett);
3. Az aktivált TGF-β aláírás-szerű génaláírás írásos dokumentációja, amelyet az Agendia validált tesztje határoz meg;
4. Életkor ≥ 18 év;
5. Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni;
6. WHO teljesítmény státusz ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. Képes és hajlandó vérmintát venni PK és PD elemzéshez;
9. Képes és hajlandó tumorbiopsziát venni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés végén
10. Várható élettartam ≥ 3 hónap, amely lehetővé teszi a toxicitás értékelésének és a daganatellenes aktivitás megfelelő nyomon követését;
11. Értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint (mérhető betegség a fázis II részhez; értékelhető betegség elegendő az I. fázishoz);

12. Minimálisan elfogadható biztonsági laboratóriumi értékek

    1. ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109 /L
    3. A májfunkció meghatározása szerint a szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT és ASAT ≤ 3,0 x ULN, vagy ALAT és ASAT ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
    4. Vesefunkció meghatározása szerint a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet vagy MDRD alapján);
13. Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes nőbetegeknél.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül;
2. Ismert vagy feltételezett dihidropirimidin-dehidrogenáz hiány (mutáns a DPD*2A genotípushoz, 1236 GA genotípushoz, 1679TG genotípushoz és 2846A>T genotípushoz);
3. Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális betegség;
4. Tünetekkel járó agyi metasztázis. Kortikoszteroid-terápia hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek jelentkezhetnek. Az agyi metasztázisnak stabilnak kell lennie képalkotó vizsgálattal (pl. agyi MRI vagy CT (
5. Szívbetegség a kórtörténetben, beleértve a szívinfarktust a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, instabil angina pectoris, New York Heart Association III/IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan magas vérnyomás, súlyos szívelégtelenség, hajlam az aneurizmák kialakulására, beleértve a családban előfordult aneurizmákat, Marfan-szindróma, kéthúsú aortabillentyű vagy a szív nagy ereinek károsodásának bizonyítéka.
6. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális galunisertib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció);
7. terhes vagy szoptató nő;
8. Megbízhatatlan fogamzásgátló módszerek. A vizsgálatban részt vevő férfiaknak és nőknek egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálat során (a megfelelő fogamzásgátló módszerek a következők: óvszer, sterilizálás, egyéb akadálymentes fogamzásgátló intézkedések lehetőleg óvszerrel kombinálva);
9. Radio- vagy kemoterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 héten belül. Palliatív sugárzás (1x 8Gy) megengedett;
10. Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti utolsó 2 héten belül bármilyen nagyobb műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak volna fel teljesen az előző műtétből;
11. Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikumot igényel, vagy kontrollálatlan fertőző betegség;
12. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B vagy C szerepel, vagy HIV-1 vagy HIV-2 típusú humán immunhiány vírus ismert;
13. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelő a tanulmányhoz;
14. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben.