Galunisertib og Capecitabine i Advanced Resistant TGF-beta Activated Colorectal Cancer (EORTC1615)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bevis på CRC;
2. Sykdomsprogresjon eller tilbakefall ved første behandlingslinje (maksimal behandlingslinje er én for fase I og fase II av denne studien) for avansert CRC med fluoropyrimidinholdig kjemoterapi som enkeltmiddel eller i kombinasjon (kombinasjoner med oksaliplatin, irinotekan, bevacizumab og cetuximab/ panitumumab er tillatt);
3. Skriftlig dokumentasjon av aktivert TGF-β-signaturlignende gensignatur, bestemt av den validerte analysen til Agendia;
4. Alder ≥ 18 år;
5. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke;
6. WHO ytelsesstatus på ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55 %;
8. Evne og villig til å ta blodprøver for PK og PD analyse;
9. Kunne og villig ta tumorbiopsier før oppstart, under behandling og ved behandlingsslutt
10. Forventet levealder ≥ 3 måneder som tillater tilstrekkelig oppfølging av toksisitetsevaluering og antitumoraktivitet;
11. Evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (målbar sykdom for fase II-delen; evaluerbar sykdom er tilstrekkelig for fase I-delen);

12. Minimum akseptable sikkerhetslaboratorieverdier

    1. ANC på ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Blodplateantall på ≥ 100 x 109 /L
    3. Leverfunksjon som definert av serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT ≤ 3,0 x ULN, eller ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser
    4. Nyrefunksjon som definert av serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
13. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinnelige pasienter med fruktbarhet.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling med undersøkelsesmedisiner innen 30 dager før du mottar den første dosen av undersøkelsesbehandlingen;
2. Kjent eller mistenkt dihydropirimidin dehydrogenase underskudd (mutant for DPD*2A genotype, 1236 GA genotype, 1679TG genotype og 2846A>T genotype);
3. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sykdom;
4. Symptomatisk hjernemetastase. Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstandene som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroidbehandling, kan meldes på. Hjernemetastaser må være stabile med verifisering ved bildediagnostikk (f. hjerne MR eller CT (
5. Anamnese med hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV kongestiv hjertesvikt, eller ukontrollert hypertensjon, alvorlige hjerteabnormaliteter, en disposisjon for å utvikle aneurismer, inkludert familiehistorie med aneurismer, Marfan syndrom, bikuspidal aortaklaff eller tegn på skade på de store karene i hjertet.
6. svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oralt galunisertib betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon);
7. Kvinne som er gravid eller ammer;
8. Upålitelige prevensjonsmetoder. Både menn og kvinner som er registrert i denne studien må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode gjennom hele studien (adekvate prevensjonsmetoder er: kondom, sterilisering, andre barriereprevensjonstiltak fortrinnsvis i kombinasjon med kondomer);
9. Radio- eller kjemoterapi innen de siste 2 ukene før du mottar den første dosen av forsøksbehandling. Palliativ stråling (1x 8Gy) er tillatt;
10. Pasienter som har gjennomgått en større operasjon i løpet av de siste 2 ukene før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke ville ha kommet seg helt etter tidligere operasjon;
11. Aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika eller ukontrollert infeksjonssykdom;
12. Pasienter med en kjent historie med hepatitt B eller C eller kjente pasienter av typen humant immunsviktvirus HIV-1 eller HIV-2;
13. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for studiet;
14. Kjent overfølsomhet overfor et av studiemedikamentene eller hjelpestoffene.