Galunisertibe e Capecitabina em Câncer Colorretal Ativado por TGF-beta Resistente Avançado (EORTC1615)

Critério de inclusão:

1. Prova histológica ou citológica de CCR;
2. Progressão da doença ou recaída na primeira linha de tratamento (as linhas máximas de tratamento são uma para a fase I e fase II deste estudo) para CRC avançado com quimioterapia contendo fluoropirimidina como agente único ou em combinação (combinações com oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e cetuximabe/ panitumumabe são permitidos);
3. Documentação escrita da assinatura do gene semelhante à assinatura do TGF-β ativado, conforme determinado pelo ensaio validado da Agendia;
4. Idade ≥ 18 anos;
5. Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito;
6. Status de desempenho da OMS ≤ 1;
7. FEVE ≥ 55%;
8. Capaz e disposto a passar por amostragem de sangue para análise PK e PD;
9. Capaz e disposto a realizar biópsias tumorais antes do início, durante o tratamento e no final do tratamento
10. Expectativa de vida ≥ 3 meses permitindo acompanhamento adequado da avaliação de toxicidade e atividade antitumoral;
11. Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (doença mensurável para a parte da fase II; doença avaliável é suficiente para a parte da fase I);

12. Valores laboratoriais de segurança mínimos aceitáveis

    1. ANC de ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109 /L
    3. Função hepática definida por bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, ALAT e ASAT ≤ 3,0 x LSN, ou ALAT e ASAT ≤ 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas
    4. Função renal definida pela creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
    5. Depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou MDRD);
13. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento com drogas experimentais dentro de 30 dias antes de receber a primeira dose do tratamento experimental;
2. Deficiência conhecida ou suspeita de dihidropirimidina desidrogenase (mutante para genótipo DPD*2A, genótipo 1236 GA, genótipo 1679TG e genótipo 2846A>T);
3. Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada;
4. Metástase cerebral sintomática. Os pacientes previamente tratados ou não tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de terapia com corticosteroides podem se inscrever. A metástase cerebral deve ser estável com verificação por imagem (p. RM cerebral ou TC (
5. História de doença cardíaca, incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association ou hipertensão não controlada, anormalidades cardíacas graves, predisposição para desenvolver aneurismas, incluindo história familiar de aneurismas, Síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide ou evidência de dano aos grandes vasos do coração.
6. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de galunisertibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado);
7. Mulher grávida ou amamentando;
8. Métodos anticoncepcionais não confiáveis. Tanto os homens quanto as mulheres inscritos neste estudo devem concordar em usar um método contraceptivo confiável durante todo o estudo (métodos contraceptivos adequados são: preservativo, esterilização, outras medidas contraceptivas de barreira preferencialmente em combinação com preservativos);
9. Radio ou quimioterapia nas últimas 2 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento experimental. Radiação paliativa (1x 8Gy) é permitida;
10. Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não teriam se recuperado totalmente de uma cirurgia anterior;
11. Infecção ativa requerendo antibióticos sistêmicos ou doença infecciosa descontrolada;
12. Pacientes com histórico conhecido de hepatite B ou C ou vírus da imunodeficiência humana conhecido HIV-1 ou HIV-2;
13. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para o estudo;
14. Hipersensibilidade conhecida a um dos medicamentos ou excipientes do estudo.