Galunisertib och Capecitabine i avancerad resistent TGF-beta aktiverad kolorektal cancer (EORTC1615)

Inklusionskriterier:

1. Histologiska eller cytologiska bevis på CRC;
2. Sjukdomsprogression eller återfall efter första behandlingslinjen (maximal behandlingsrader är en för fas I och fas II av denna studie) för avancerad CRC med fluoropyrimidin innehållande kemoterapi som enstaka medel eller i kombination (kombinationer med oxaliplatin, irinotekan, bevacizumab och cetuximab/ panitumumab är tillåtna);
3. Skriftlig dokumentation av aktiverad TGF-β-signaturliknande gensignatur, som fastställts av den validerade analysen av Agendia;
4. Ålder ≥ 18 år;
5. Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke;
6. WHO prestationsstatus på ≤ 1;
7. LVEF > 55%;
8. Kan och vill genomgå blodprover för PK- och PD-analys;
9. Kan och vill genomgå tumörbiopsier före start, under behandling och i slutet av behandlingen
10. Förväntad livslängd ≥ 3 månader vilket tillåter adekvat uppföljning av toxicitetsutvärdering och antitumöraktivitet;
11. Evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (mätbar sjukdom för fas II-delen; evaluerbar sjukdom är tillräcklig för fas I-delen);

12. Minimala acceptabla säkerhetslaboratorievärden

    1. ANC på ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Trombocytantal på ≥ 100 x 109 /L
    3. Leverfunktion enligt definition av serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT och ASAT ≤ 3,0 x ULN, eller ALAT och ASAT ≤ 5 x ULN hos patienter med levermetastaser
    4. Njurfunktion enligt definition av serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
13. Negativt graviditetstest (urin eller serum) för kvinnliga patienter med fertil ålder.

Exklusions kriterier:

1. All behandling med prövningsläkemedel inom 30 dagar före mottagande av den första dosen av prövningsbehandling;
2. Känd eller misstänkt dihydropirimidin-dehydrogenasbrist (mutant för DPD*2A-genotyp, 1236 GA-genotyp, 1679TG-genotyp och 2846A>T-genotyp);
3. Symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal sjukdom;
4. Symtomatisk hjärnmetastasering. Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för dessa tillstånd som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroidbehandling tillåts anmäla sig. Hjärnmetastaser måste vara stabila med verifiering genom bildbehandling (t.ex. hjärn-MR eller CT (
5. Anamnes på hjärtsjukdom, inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader innan studiestart, instabil angina pectoris, New York Heart Association klass III/IV hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni, allvarliga hjärtavvikelser, en predisposition för att utveckla aneurysm inklusive familjehistoria av aneurysm, Marfans syndrom, bikuspidal aortaklaff eller tecken på skada på hjärtats stora kärl.
6. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt galunisertib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion);
7. Kvinna som är gravid eller ammar;
8. Otillförlitliga preventivmetoder. Både män och kvinnor som är inskrivna i denna studie måste gå med på att använda en tillförlitlig preventivmetod under hela studien (lämpliga preventivmetoder är: kondom, sterilisering, andra preventivmedel mot barriären, helst i kombination med kondomer);
9. Radio- eller kemoterapi under de senaste 2 veckorna före mottagandet av den första dosen av prövningsbehandling. Palliativ strålning (1x 8Gy) är tillåten;
10. Patienter som har genomgått någon större operation under de senaste 2 veckorna innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte skulle ha återhämtat sig helt från tidigare operation;
11. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika eller okontrollerad infektionssjukdom;
12. Patienter med en känd historia av hepatit B eller C eller kända patienter med humant immunbristvirus HIV-1- eller HIV-2-typ;
13. Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig för studien;
14. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller hjälpämnena.