Galunisertib i kapecytabina w zaawansowanej oporności na raka jelita grubego aktywowanego TGF-beta (EORTC1615)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie CRC;
2. Progresja lub nawrót choroby po pierwszej linii leczenia (maksymalna liczba linii leczenia to jedna dla fazy I i fazy II tego badania) zaawansowanego CRC z chemioterapią zawierającą fluoropirymidynę w monoterapii lub w skojarzeniu (połączenia z oksaliplatyną, irynotekanem, bewacyzumabem i cetuksymabem/ panitumumab są dozwolone);
3. Pisemna dokumentacja sygnatury genu podobnego do sygnatury aktywowanego TGF-β, jak określono w zatwierdzonym teście Agendia;
4. Wiek ≥ 18 lat;
5. Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody;
6. stan sprawności WHO ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. Zdolność i chęć poddania się pobraniu krwi do analizy PK i PD;
9. Zdolność i chęć poddania się biopsji guza przed rozpoczęciem, w trakcie i na końcu leczenia
10. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące umożliwiająca odpowiednią kontynuację oceny toksyczności i działania przeciwnowotworowego;
11. Choroba podlegająca ocenie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (choroba mierzalna dla części fazy II; choroba możliwa do oceny jest wystarczająca dla części fazy I);

12. Minimalne dopuszczalne wartości laboratoryjne bezpieczeństwa

    1. ANC ≥ 1,5 x 109 /l
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109 /l
    3. Czynność wątroby określona na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, ALAT i ASAT ≤ 3,0 x GGN lub ALAT i AspAT ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
    4. Czynność nerek określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
    5. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD);
13. Ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) u pacjentek w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakiekolwiek leczenie badanymi lekami w ciągu 30 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku;
2. Znany lub podejrzewany deficyt dehydrogenazy dihydropirymidynowej (mutant genotypu DPD*2A, genotypu 1236 GA, genotypu 1679TG i genotypu 2846A>T);
3. Objawowa lub nieleczona choroba opon mózgowych;
4. Objawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci wcześniej leczeni lub nieleczeni z powodu tych schorzeń, którzy są bezobjawowi przy braku leczenia kortykosteroidami, mogą zostać włączeni do badania. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne, co można zweryfikować za pomocą obrazowania (np. MRI lub CT mózgu (
5. Historia chorób serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, poważne nieprawidłowości serca, predyspozycje do rozwoju tętniaków, w tym tętniaki w wywiadzie rodzinnym, Zespół Marfana, dwupłatkowa zastawka aortalna lub oznaki uszkodzenia dużych naczyń serca.
6. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego galuniserytybu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego);
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
8. Niewiarygodne metody antykoncepcji. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji podczas całego badania (odpowiednie metody antykoncepcji to: prezerwatywa, sterylizacja, inne mechaniczne metody antykoncepcji, najlepiej w połączeniu z prezerwatywami);
9. Radio- lub chemioterapia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolone jest promieniowanie paliatywne (1x 8Gy);
10. Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację w ciągu ostatnich 2 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie doszli do pełnej sprawności po poprzedniej operacji;
11. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków lub niekontrolowana choroba zakaźna;
12. Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie lub z rozpoznanym ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1 lub HIV-2;
13. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nieodpowiednie do badania;
14. Znana nadwrażliwość na jeden z badanych leków lub substancji pomocniczych.