Galunisertib und Capecitabin bei fortgeschrittenem resistentem TGF-beta-aktiviertem Darmkrebs (EORTC1615)

Einschlusskriterien:

1. Histologischer oder zytologischer Nachweis von CRC;
2. Krankheitsprogression oder Rückfall bei Erstbehandlung (maximale Behandlungslinien sind eine für Phase I und Phase II dieser Studie) für fortgeschrittenes CRC mit Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie als Monotherapie oder in Kombination (Kombinationen mit Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacizumab und Cetuximab/ Panitumumab sind erlaubt);
3. Schriftliche Dokumentation der signaturähnlichen aktivierten TGF-β-Gensignatur, wie durch den validierten Assay von Agendia bestimmt;
4. Alter ≥ 18 Jahre;
5. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
6. WHO-Leistungsstatus von ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55 %;
8. Fähigkeit und Bereitschaft, sich einer Blutentnahme für die PK- und PD-Analyse zu unterziehen;
9. Fähigkeit und Bereitschaft, sich vor Beginn, während der Behandlung und am Ende der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen
10. Lebenserwartung ≥ 3 Monate, die eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht;
11. Auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien (messbare Erkrankung für Phase-II-Teil; auswertbare Erkrankung ausreichend für Phase-I-Teil);

12. Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte

    1. ANC von ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109 /L
    3. Leberfunktion, definiert durch Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT und ASAT ≤ 3,0 x ULN oder ALAT und ASAT ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
    4. Nierenfunktion, definiert durch Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel oder MDRD);
13. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Patientinnen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung;
2. Bekanntes oder vermutetes Dihydropirimidin-Dehydrogenase-Defizit (Mutante für DPD*2A-Genotyp, 1236 GA-Genotyp, 1679TG-Genotyp und 2846A>T-Genotyp);
3. symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Erkrankung;
4. Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt oder unbehandelt waren, die ohne Kortikosteroidtherapie asymptomatisch sind, dürfen sich anmelden. Hirnmetastasen müssen stabil sein mit Nachweis durch Bildgebung (z. Gehirn-MRT oder CT (
5. Vorgeschichte von Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association oder unkontrollierter Bluthochdruck, schwere Herzanomalien, eine Prädisposition für die Entwicklung von Aneurysmen, einschließlich Familienanamnese von Aneurysmen, Marfan-Syndrom, bicuspide Aortenklappe oder Anzeichen einer Schädigung der großen Herzgefäße.
6. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Galunisertib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion);
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
8. Unzuverlässige Verhütungsmethoden. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden sind: Kondom, Sterilisation, andere Barriere-Verhütungsmaßnahmen, vorzugsweise in Kombination mit Kondomen);
9. Strahlen- oder Chemotherapie innerhalb der letzten 2 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Prüfbehandlung. Palliative Bestrahlung (1x 8Gy) ist erlaubt;
10. Patienten, die sich innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt hätten;
11. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert, oder unkontrollierte Infektionskrankheit;
12. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B oder C oder Patienten mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus vom Typ HIV-1 oder HIV-2;
13. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten beeinträchtigen würden ungeeignet für das Studium;
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Hilfsstoffe.