Galunisertib en capecitabine bij geavanceerde resistente TGF-bèta-geactiveerde colorectale kanker (EORTC1615)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bewijs van CRC;
2. Ziekteprogressie of recidief bij de eerste behandelingslijn (maximale behandelingslijnen zijn één voor fase I en fase II van deze studie) voor gevorderde CRC met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie als monotherapie of in combinatie (combinaties met oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en cetuximab/ panitumumab is toegestaan);
3. Schriftelijke documentatie van geactiveerde TGF-β handtekeningachtige genesignatuur, zoals bepaald door de gevalideerde assay van Agendia;
4. Leeftijd ≥ 18 jaar;
5. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
6. WHO-prestatiestatus van ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. In staat en bereid om bloedafnames te ondergaan voor PK- en PD-analyse;
9. In staat en bereid om tumorbiopten te ondergaan voor aanvang, tijdens de behandeling en aan het einde van de behandeling
10. Levensverwachting ≥ 3 maanden waardoor adequate follow-up van toxiciteitsevaluatie en antitumoractiviteit mogelijk is;
11. Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 criteria (meetbare ziekte voor het fase II deel; evalueerbare ziekte is voldoende voor het fase I deel);

12. Minimaal aanvaardbare veiligheidslaboratoriumwaarden

    1. ANC van ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Aantal bloedplaatjes van ≥ 100 x 109 /L
    3. Leverfunctie zoals gedefinieerd door serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN, ALAT en ASAT ≤ 3,0 x ULN, of ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen
    4. Nierfunctie zoals gedefinieerd door serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN
    5. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule of MDRD);
13. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
2. Bekend of vermoed dihydropirimidine dehydrogenase tekort (mutant voor DPD*2A genotype, 1236 GA genotype, 1679TG genotype en 2846A>T genotype);
3. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale ziekte;
4. Symptomatische hersenmetastasen. Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoeningen die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïdtherapie, mogen zich inschrijven. Hersenmetastase moet stabiel zijn met verificatie door middel van beeldvorming (bijv. hersenen MRI of CT (
5. Voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder een myocardinfarct binnen 6 maanden voor deelname aan het onderzoek, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III/IV, of ongecontroleerde hypertensie, ernstige hartafwijkingen, aanleg voor het ontwikkelen van aneurysma's, waaronder een familiegeschiedenis van aneurysma's, Marfan-syndroom, bicuspide aortaklep of tekenen van schade aan de grote vaten van het hart.
6. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal galunisertib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie);
7. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft;
8. Onbetrouwbare anticonceptiemethoden. Zowel mannen als vrouwen die deelnemen aan dit onderzoek moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (adequate anticonceptiemethoden zijn: condoom, sterilisatie, andere barrière-anticonceptiemaatregelen, bij voorkeur in combinatie met condooms);
9. Radio- of chemotherapie in de laatste 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Palliatieve bestraling (1x 8Gy) is toegestaan;
10. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan in de laatste 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zouden zijn van een eerdere operatie;
11. Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica nodig zijn of een ongecontroleerde infectieziekte;
12. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B of C of patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus hiv-1- of hiv-2-type;
13. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ertoe zou kunnen brengen ongeschikt voor de studie;
14. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen.