Galunisertib y capecitabina en el cáncer colorrectal activado por TGF-beta resistente avanzado (EORTC1615)

Criterios de inclusión:

1. Prueba histológica o citológica de CCR;
2. Progresión de la enfermedad o recaída en la primera línea de tratamiento (la línea máxima de tratamiento es una para la fase I y la fase II de este estudio) para el CCR avanzado con quimioterapia que contiene fluoropirimidina como agente único o en combinación (combinaciones con oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab/ panitumumab están permitidos);
3. Documentación escrita de la firma del gen similar a la firma TGF-β activado, según lo determinado por el ensayo validado de Agendia;
4. Edad ≥ 18 años;
5. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito;
6. estado funcional de la OMS de ≤ 1;
7. FEVI ≥ 55%;
8. Capaz y dispuesto a someterse a muestras de sangre para análisis PK y PD;
9. Capaz y dispuesto a someterse a biopsias tumorales antes del inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento.
10. Esperanza de vida ≥ 3 meses que permita un seguimiento adecuado de la evaluación de toxicidad y actividad antitumoral;
11. Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1 (enfermedad medible para la parte fase II; enfermedad evaluable es suficiente para la parte fase I);

12. Valores de laboratorio de seguridad mínimos aceptables

    1. RAN de ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 /L
    3. Función hepática definida por bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN, ALAT y ASAT ≤ 3,0 x ULN, o ALAT y ASAT ≤ 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas
    4. Función renal definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
    5. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (por fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD);
13. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento con medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento en investigación;
2. Déficit de dihidropirimidina deshidrogenasa conocido o sospechado (Mutante para el genotipo DPD*2A, genotipo 1236 GA, genotipo 1679TG y genotipo 2846A>T);
3. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada;
4. Metástasis cerebral sintomática. Los pacientes previamente tratados o no tratados para estas afecciones que son asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides pueden inscribirse. La metástasis cerebral debe ser estable con verificación mediante imágenes (p. resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro (
5. Historial de enfermedad cardíaca, incluido infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association o hipertensión no controlada, anomalías cardíacas importantes, predisposición a desarrollar aneurismas, incluidos antecedentes familiares de aneurismas, Síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide o evidencia de daño en los grandes vasos del corazón.
6. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de galunisertib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado);
7. Mujer que está embarazada o amamantando;
8. Métodos anticonceptivos poco fiables. Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo confiable durante todo el estudio (los métodos anticonceptivos adecuados son: condón, esterilización, otras medidas anticonceptivas de barrera, preferiblemente en combinación con condones);
9. Radio o quimioterapia en las últimas 2 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento en investigación. Se permite la radiación paliativa (1x 8Gy);
10. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía anterior;
11. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos o enfermedad infecciosa no controlada;
12. Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B o C o pacientes del tipo VIH-1 o VIH-2 del virus de la inmunodeficiencia humana conocido;
13. Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente inapropiado para el estudio;
14. Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos o excipientes del estudio.