Galunisertib a kapecitabin u pokročilého rezistentního TGF-beta aktivovaného kolorektálního karcinomu (EORTC1615)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologický nebo cytologický průkaz CRC;
2. Progrese nebo relaps onemocnění po první linii léčby (maximální linie léčby je jedna pro fázi I a fázi II této studie) u pokročilého CRC s chemoterapií obsahující fluoropyrimidin jako monoterapii nebo v kombinaci (kombinace s oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a cetuximabem/ panitumumab jsou povoleny);
3. Písemná dokumentace aktivovaného genového podpisu podobného TGF-β, jak bylo stanoveno validovaným testem Agenda;
4. Věk ≥ 18 let;
5. Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas;
6. výkonnostní stav WHO ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55 %;
8. Schopný a ochotný podstoupit odběr krve pro analýzu PK a PD;
9. Schopný a ochotný podstoupit biopsii nádoru před zahájením, během léčby a na konci léčby
10. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce umožňující adekvátní sledování hodnocení toxicity a protinádorové aktivity;
11. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 (měřitelné onemocnění pro část fáze II; hodnotitelné onemocnění je dostatečné pro část fáze I);

12. Minimální přijatelné laboratorní hodnoty bezpečnosti

    1. ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109 /l
    3. Jaterní funkce definovaná jako sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT a AST ≤ 3,0 x ULN nebo ALT a AST ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
    4. Renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN
    5. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo MDRD);
13. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u pacientek ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli léčba hodnocenými léky během 30 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby;
2. Známý nebo předpokládaný deficit dihydropirimidindehydrogenázy (Mutant pro genotyp DPD*2A, genotyp 1236 GA, genotyp 1679TG a genotyp 2846A>T);
3. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění;
4. Symptomatická metastáza v mozku. Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tyto stavy, které jsou asymptomatické při absenci kortikosteroidní terapie, se mohou zapsat. Mozkové metastázy musí být stabilní s ověřením zobrazením (např. MRI nebo CT mozku (
5. Srdeční onemocnění v anamnéze, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolovaná hypertenze, závažné srdeční abnormality, predispozice k rozvoji aneuryzmat včetně rodinné anamnézy aneuryzmat, Marfanův syndrom, bikuspidální aortální chlopeň nebo známky poškození velkých cév srdce.
6. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního galunisertibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva);
7. Žena, která je těhotná nebo kojí;
8. Nespolehlivé metody antikoncepce. Muži i ženy zahrnutí do této studie musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepční metody po celou dobu studie (adekvátní antikoncepční metody jsou: kondom, sterilizace, jiná bariérová antikoncepční opatření nejlépe v kombinaci s kondomy);
9. Radio- nebo chemoterapie během posledních 2 týdnů před podáním první dávky hodnocené léčby. Paliativní záření (1x 8Gy) je povoleno;
10. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před zahájením studie s lékem nebo kteří by se po předchozí operaci plně nezotabili;
11. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika nebo nekontrolované infekční onemocnění;
12. Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo C nebo pacientů se známým typem viru lidské imunodeficience HIV-1 nebo HIV-2;
13. Jiný závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta způsobily nevhodné pro studium;
14. Známá přecitlivělost na jedno ze studovaných léčiv nebo pomocných látek.