Galunisertib e capecitabina nel cancro del colon-retto attivato resistente al TGF-beta avanzato (EORTC1615)

Criterio di inclusione:

1. Prova istologica o citologica di CRC;
2. Progressione della malattia o recidiva in prima linea di trattamento (le linee massime di trattamento sono una per la fase I e la fase II di questo studio) per CRC avanzato con chemioterapia contenente fluoropirimidina come agente singolo o in combinazione (combinazioni con oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e cetuximab/ panitumumab sono consentiti);
3. Documentazione scritta della firma genica simile alla firma TGF-β attivata, come determinato dal test convalidato di Agendia;
4. Età ≥ 18 anni;
5. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto;
6. Performance status OMS di ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per analisi PK e PD;
9. In grado e disposto a sottoporsi a biopsie tumorali prima dell'inizio, durante il trattamento e alla fine del trattamento
10. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi che consente un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale;
11. Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 (malattia misurabile per la parte di fase II; malattia valutabile è sufficiente per la parte di fase I);

12. Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili

    1. ANC ≥ 1,5 x 109/L
    2. Conta piastrinica ≥ 100 x 109 /L
    3. Funzionalità epatica come definita da bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT e AST ≤ 3,0 x ULN o ALT e AST ≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche
    4. Funzionalità renale definita dalla creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
    5. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault o MDRD);
13. Test di gravidanza negativo (urina o siero) per le pazienti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento con farmaci sperimentali entro 30 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale;
2. Deficit noto o sospetto di diidropirimidina deidrogenasi (mutante per genotipo DPD*2A, genotipo 1236 GA, genotipo 1679TG e genotipo 2846A>T);
3. Malattia leptomeningea sintomatica o non trattata;
4. Metastasi cerebrali sintomatiche. Possono iscriversi pazienti precedentemente trattati o non trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di terapia con corticosteroidi. Le metastasi cerebrali devono essere stabili con verifica mediante imaging (ad es. RM cerebrale o TC (
5. Storia di malattie cardiache, incluso infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III/IV secondo la New York Heart Association o ipertensione non controllata, anomalie cardiache maggiori, predisposizione allo sviluppo di aneurismi inclusa storia familiare di aneurismi, Sindrome di Marfan, valvola aortica bicuspide o evidenza di danno ai grandi vasi del cuore.
6. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di galunisertib orale (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue);
7. Donna in gravidanza o allattamento;
8. Metodi contraccettivi inaffidabili. Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante lo studio (metodi contraccettivi adeguati sono: preservativo, sterilizzazione, altre misure contraccettive di barriera preferibilmente in combinazione con preservativi);
9. Radioterapia o chemioterapia nelle ultime 2 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale. È consentita la radiazione palliativa (1x 8Gy);
10. - Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sarebbero completamente ripresi da un precedente intervento chirurgico;
11. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici o malattia infettiva incontrollata;
12. Pazienti con una storia nota di epatite B o C o pazienti con virus dell'immunodeficienza umana noto HIV-1 o HIV-2;
13. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per lo studio;
14. Ipersensibilità nota a uno dei farmaci o eccipienti dello studio.