Galunisertib og Capecitabine i avanceret resistent TGF-beta aktiveret kolorektal cancer (EORTC1615)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bevis for CRC;
2. Sygdomsprogression eller tilbagefald efter første behandlingslinje (maksimal behandling er én for fase I og fase II af denne undersøgelse) for fremskreden CRC med fluoropyrimidinholdig kemoterapi som enkeltstof eller i kombination (kombinationer med oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og cetuximab/ panitumumab er tilladt);
3. Skriftlig dokumentation for aktiveret TGF-β-signaturlignende gensignatur, som bestemt af det validerede assay af Agendia;
4. Alder ≥ 18 år;
5. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke;
6. WHO præstationsstatus på ≤ 1;
7. LVEF ≥ 55%;
8. Kan og er villig til at tage blodprøver til PK- og PD-analyse;
9. Kan og er villig til at gennemgå tumorbiopsier før start, under behandlingen og ved behandlingens afslutning
10. Forventet levetid ≥ 3 måneder, hvilket tillader tilstrækkelig opfølgning af toksicitetsevaluering og antitumoraktivitet;
11. Evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (målbar sygdom for fase II-delen; evaluerbar sygdom er tilstrækkelig for fase I-delen);

12. Minimum acceptable sikkerhedslaboratorieværdier

    1. ANC på ≥ 1,5 x 109/L
    2. Blodpladetal på ≥ 100 x 109 /L
    3. Leverfunktion som defineret ved serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT og ASAT ≤ 3,0 x ULN eller ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN hos patienter med levermetastaser
    4. Nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
13. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvindelige patienter med den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver behandling med forsøgslægemidler inden for 30 dage før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling;
2. Kendt eller mistænkt dihydropirimidin-dehydrogenase-deficit (mutant for DPD*2A genotype, 1236 GA genotype, 1679TG genotype og 2846A>T genotype);
3. Symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal sygdom;
4. Symptomatisk hjernemetastase. Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for disse tilstande, som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroidbehandling, får lov til at tilmelde sig. Hjernemetastaser skal være stabile med verifikation ved billeddannelse (f. hjerne MR eller CT (
5. Anamnese med hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart, ustabil angina pectoris, New York Heart Association klasse III/IV hjerteinsufficiens eller ukontrolleret hypertension, større hjerteabnormaliteter, en disposition for at udvikle aneurismer, herunder familiehistorie med aneurismer, Marfans syndrom, bikuspidal aortaklap eller tegn på beskadigelse af hjertets store kar.
6. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral galunisertib (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion);
7. Kvinde, der er gravid eller ammer;
8. Upålidelige præventionsmetoder. Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal acceptere at bruge en pålidelig svangerskabsforebyggende metode gennem hele undersøgelsen (tilstrækkelige svangerskabsforebyggende metoder er: kondom, sterilisering, andre barrierepræventionsforanstaltninger, fortrinsvis i kombination med kondomer);
9. Radio- eller kemoterapi inden for de sidste 2 uger før modtagelse af den første dosis af forsøgsbehandling. Palliativ stråling (1x 8Gy) er tilladt;
10. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for de sidste 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke ville være blevet helt restitueret fra tidligere operation;
11. Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika eller ukontrolleret infektionssygdom;
12. Patienter med en kendt anamnese med hepatitis B eller C eller kendt human immundefektvirus HIV-1 eller HIV-2 type patienter;
13. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville få patienten til at upassende for undersøgelsen;
14. Kendt overfølsomhed over for et af undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne.