边缘区淋巴瘤患者中的 Copanlisib 和 Rituximab
2026年4月29日 更新者：Christian Buske
边缘区淋巴瘤患者中的 Copanlisib 和 Rituximab (COUP-1)
对于边缘区淋巴瘤 (MZL)，利妥昔单抗联合常规化疗广泛用于局部治疗失败或不符合局部治疗条件的患者。
根据 MZL 亚型，利妥昔单抗/化疗能够部分诱导长期缓解，但不能防止以后的复发。
此外，化疗相关的毒性通常在 MZL 患者中存在问题，这些患者大多是高龄患者。
因此，免化疗方法对该患者群体极具吸引力。
利妥昔单抗单药是一种在 MZL 中广泛使用的无化疗方法，但在一项针对初治 MZL 的大型随机前瞻性临床试验中，与利妥昔单抗/苯丁酸氮芥相比，CR 率分别为 56% 和 80%（P< 0.001）。
因此，主要目的是为 MZL 开发无化疗的方法，其接近利妥昔单抗/化疗组合的功效，但避免化疗相关的毒性。
这在 MZL 中尤为重要，因为许多医生不愿意对这些通常是老年患者进行更强烈的治疗，而更喜欢对这些通常反应良好且反应时间长的淋巴瘤亚型进行单药治疗。
PI3K 抑制剂 Copanlisib 在惰性 B 细胞淋巴瘤（包括 MZL）中显示出高临床活性。
基于这些观察结果，本研究的目的是测试 Copanlisib 与抗 CD20 抗体利妥昔单抗联合用于需要治疗的新诊断或复发 MZL 患者的毒性和疗效，这些患者不符合条件或局部治疗失败，假设这种新的无化疗组合比利妥昔单抗单一药物疗法更有效并且至少与利妥昔单抗/化疗一样有效，但避免了化疗相关的毒性。
研究概览
详细说明
对于边缘区淋巴瘤 (MZL)，利妥昔单抗联合常规化疗广泛用于局部治疗失败或不符合局部治疗条件的患者。 根据 MZL 亚型，利妥昔单抗/化疗能够部分诱导长期缓解，但不能防止以后的复发。 此外，化疗相关的毒性通常在 MZL 患者中存在问题，这些患者大多是高龄患者。 因此，免化疗方法对该患者群体极具吸引力。 利妥昔单抗单药是一种在 MZL 中广泛使用的无化疗方法，但在一项针对初治 MZL 的大型随机前瞻性临床试验中，与利妥昔单抗/苯丁酸氮芥相比，CR 率分别为 56% 和 80%（P< 0.001）。 因此，主要目的是为 MZL 开发无化疗的方法，其接近利妥昔单抗/化疗组合的功效，但避免化疗相关的毒性。 这在 MZL 中尤为重要，因为许多医生不愿意对这些通常是老年患者进行更强烈的治疗，而更喜欢对这些通常反应良好且反应时间长的淋巴瘤亚型进行单药治疗。 PI3K 抑制剂 Copanlisib 在惰性 B 细胞淋巴瘤（包括 MZL）中显示出高临床活性。 基于这些观察结果，本研究的目的是测试 Copanlisib 与抗 CD20 抗体利妥昔单抗联合用于需要治疗的新诊断或复发 MZL 患者的毒性和疗效，这些患者不符合条件或局部治疗失败，假设这种新的无化疗组合比利妥昔单抗单一药物疗法更有效并且至少与利妥昔单抗/化疗一样有效，但避免了化疗相关的毒性。
该试验的目的是测试 Copanlisib/Rituximab 对需要治疗的 MZL 患者的疗效和毒性，这些患者失败或不符合局部治疗条件或局部或全身治疗后复发。 对于疗效，将主要分析诱导治疗后的完全缓解率（根据胃 MALT 的 GELA 标准或非胃结外、结和脾 MZL 的 Cheson 2007 标准）。 对于与毒性治疗相关的不良事件、生活质量和继发性恶性肿瘤的累积发病率，将进行记录。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
36
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Vienna、奥地利、1190
- Med. Uni Wien AKH, Klinische Abteilung für Onkologie, Innere Medizin I
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Bochum、德国、44791
- St. Josef-Hospital, Medizinische Klinik I
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Bonn、德国、53113
- Johanniter GmbH, Johanniter-Krankenhaus
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Dingolfing、德国、84113
- ÜBAG MVZ Dr. Vehling-Kaiser GmbH Dingolfing
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Goch、德国、47574
- Kath. Karl-Leisner-Klinikum gGmbH, Betriebsstätte Wilhelm-Anton-Hospital
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Goslar、德国、38642
- MVZ Goslar, MVZ Onkologische Kooperation Harz
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Halle、德国、06120
- Universitätsklinikum Halle, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
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Kassel、德国、34121
- Rotes Kreuz Krankenhaus, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie
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Landshut、德国、84036
- ÜBAG MVZ Dr. Vehling-Kaiser GmbH
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Mannheim、德国、68167
- Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
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Mannheim、德国、68161
- Gemeinschaftspraxis, Fachärzte für Innere Medizin
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Mutlangen、德国、73557
- Kliniken Ostalb Stauferklinikum Schwäbisch Gmünd, Zentrum für Innere Medizin
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München、德国、83177
- Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Offenbach、德国、63069
- Sana Klinikum Offenbach GmbH
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Oldenburg、德国、26121
- Universitätsklinik PIUS Hospital, Innere Medizin
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Riesa、德国、01589
- Elblandkliniken Stiftung & Co. KG, Innere Medizin II
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Rostock、德国、18051
- Universitätsmedizin Rostock
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Ulm、德国、89081
- University Hospital Ulm
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与本研究：
- 经确认的 CD20 阳性 MALT 淋巴瘤新发或复发或不符合局部治疗（包括手术、放疗）和抗生素治疗任何结外部位出现的幽门螺杆菌阳性胃淋巴瘤的条件或
- 确认 CD20 阳性新发或复发性脾脏 MZL 后或不符合局部治疗（包括针对丙型肝炎病毒的手术和抗病毒治疗）的症状性疾病或
- 确认的 CD20 阳性新发或复发淋巴结 MZL 组织诊断程序必须在进入研究前 12 个月内进行，并且必须包括参考病理学中心的诊断。 来自切除活检或核心活检的活检材料必须提交回顾性中央确认。 仅当组织材料可用于回顾性确认、没有疾病转化的临床指征以及额外活检的请求将是对患者的不道德治疗时，才可以接受在知情同意之前日期 > 12 个月的组织样本。
对于无脾脏组织可用于组织学检查的脾脏 MZL 患者，可通过存在脾肿大以及血液和骨髓中典型的形态学和免疫表型发现来确认诊断。 必须提交骨髓（在治疗开始前 12 周内可接受）以进行回顾性中央确认。
-需要治疗的患者：对于有症状的脾脏、结节或非胃结外 MZL 疾病的患者，这些疾病是新发的或在局部治疗（即手术或放疗）后复发并需要治疗，经研究者评估。
对于结性 MZL 和胃外 MALT 淋巴瘤：
- 至少一个二维可测量的病变（通过 CT 扫描或 MRI 的最大尺寸≥ 1.5 厘米）。 请参考附录 C。
对于 SMZL：
对于脾脏 MZL，必须在骨髓和/或外周血中看到 CT 扫描中脾脏肿大和淋巴瘤细胞浸润。 另请参阅附录 E。
必须至少满足以下条件之一：
- 大量进行性或疼痛性脾肿大
- 以下症状/进行性血细胞减少症之一：Hb < 10 g/dL，或 Plat < 80.000 /µL，或中性粒细胞减少症 < 1000/µL，无论是什么原因（自身免疫或脾功能亢进或骨髓浸润）
- SMZL 伴有丙型肝炎感染，对干扰素和/或利巴韦林和/或直接抗病毒药物无反应或复发（仅当 PCR 为 HCV RNA 阴性时，HCV 抗体阳性患者才有资格）。
- 如果不符合局部治疗条件，淋巴细胞计数迅速升高、出现淋巴结肿大或结外部位受累的脾切除患者。
对于胃 MALT 淋巴瘤：
对于胃 MALT 淋巴瘤，胃镜下 MZL 的临床证据就足够了。 无需通过 CT 扫描或 MRI 显示可测量的病变。 请参考附录 D。
包含以下患者是可能的：
- H. pylori 阴性疾病新发或继发或不符合局部治疗（即手术、放疗或抗生素）或全身治疗后的条件。
- 抗生素治疗后保持稳定、进展或复发的幽门螺杆菌阳性疾病。
其他的：
- 年龄 >= 18 岁
- 预期寿命>3个月。
- 基线血小板计数 >= 50 x 109/L（如果不是由于淋巴瘤浸润 BM），绝对中性粒细胞计数 >= 0.75 x 109/L。
在研究登记后 28 天内进行的筛选访问中满足以下预处理实验室标准（除非由于潜在的淋巴瘤）：
- ASAT（SGOT）：<=机构实验室正常值上限的3倍
- ALAT（SGPT）：<=机构实验室正常值上限的3倍
- 总胆红素：<= 2 mg/dL 或机构实验室正常值上限的 2 倍，除非与疾病明确相关（除非是由于吉尔伯特综合征）
- GFR ≥ 40 毫升/分钟/1.73 平方米
- HIV抗体阴性
- 慢性 HBV 感染的阳性检测结果（定义为 HBsAg 血清学阳性）：如果 HBV DNA 检测不到，则可以包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阴性 HBsAg 和阳性总 HBcAb）的患者，前提是他们愿意每月进行 DNA 检测测试。 接种疫苗后或先前但已治愈乙型肝炎的 HBsAb 具有保护性滴度的患者符合条件。
- 丙型肝炎阳性检测结果（丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体血清学检测）：HCV 抗体阳性的患者只有在 PCR 的 HCV RNA 阴性时才有资格。
- 妊娠β-HCG阴性。 仅适用于有生育潜力的女性（即 可育，月经初潮后直至绝经，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）；血清或尿液 β-HCG 在筛选期间和研究入组访视时必须为阴性
- 绝经前生育女性必须同意在治疗结束后长达 12 个月的治疗期间使用高效的节育方法。 一种高效的节育方法被定义为那些在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服） ，阴道内或经皮），与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服，注射或植入），宫内节育器（IUD），宫内激素释放系统（IUS），双侧输卵管阻塞，伴侣输精管切除术或性禁欲。 根据 CTFG 的建议 (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)，需要进行避孕和妊娠检测。
- 男性必须同意在治疗期间和治疗后 6 个月（使用避孕套）不要生育孩子，并且必须同意建议女性伴侣使用高效的节育方法。
- 愿意并有能力遵守预定的访视、药物管理计划、影像学研究、实验室测试、其他研究程序和研究限制。
- 个人签署知情同意书的证据，表明受试者了解疾病的肿瘤性质，并已被告知要遵循的程序、治疗的实验性质、替代方案、潜在益处、可能的副作用、潜在风险和不适，以及研究参与的其他相关方面。
排除标准：
存在以下任何一项将导致受试者无法注册：
- ECOG 体能状态 ≥ 2
- 非淋巴恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：充分治疗的局部基底细胞或皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、浅表性膀胱癌、没有已知转移性疾病且不需要治疗或仅需要治疗的无症状前列腺癌研究入组访问前接受激素治疗且前列腺特异性抗原正常 ≥ 1 年，其他 1 或 2 期癌症以治愈为目的进行治疗且目前处于完全缓解状态，持续 ≥ 3 年。
- 中枢神经系统淋巴瘤、软脑膜淋巴瘤或转化为高级别或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的组织学证据。
- 正在进行的免疫抑制治疗，包括皮质类固醇（例外情况 < 4 周，剂量等于 ≤ 40 mg/day 泼尼松是允许的）
- 在研究登记访视时存在持续全身性细菌、真菌或病毒感染的证据
- 正在进行的药物性肝损伤、慢性活动性乙型肝炎（HBV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、胆石症引起的肝外梗阻、肝硬化或门静脉高压症。
- 持续的酒精或药物成瘾
- 在 30 天内或在研究产品半衰期 (t1/2) 的 5 倍内接受任何其他研究药物治疗，以较长者为准，或在进入本研究前 30 天内参加另一项试验
- 母乳喂养或怀孕
- 既往接受过 Copanlisib 治疗
- 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级
- 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）。
- 试验药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
- 尽管进行了最佳医疗管理，但仍无法控制动脉高血压
- HbA1c>8.5%
- 先前或正在进行的具有临床意义的疾病、医疗状况、手术史、体格检查结果、心电图 (ECG) 检查结果或实验室异常，研究者认为这些疾病可能对受试者的安全产生不利影响或损害研究结果的评估。
- 与先前施用单克隆抗体相关的过敏反应史。
- 在治疗开始前 28 天内接种活疫苗
- 研究药物开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 任何严重程度和/或肺功能严重受损的病史或并发间质性肺病（由研究者判断）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：实验臂
诱导阶段： 周期 1-6（28 天周期）： Copanlisib：60 mg i.v. 第 1、8、15 天固定剂量。 利妥昔单抗：375 mg/m2 第 1 天 i.v. 维护： 对于至少在诱导后达到稳定反应的患者，在最后一个诱导周期开始后 2 个月开始。 Copanlisib：60 mg i.v. 每 4 周在第 1 天和第 15 天固定剂量，最多 12 个周期或直至进展或研究药物相关的不可耐受毒性（诱导结束后第 2 个月至第 13 个月）。 利妥昔单抗：375 mg/m2 i.v. 每 8 周第 1 天，最多输注 12 次或直至进展或研究药物相关的不可耐受毒性（诱导结束后第 2 个月至第 24 个月） |
静脉输液溶液
其他名称：
静脉输液溶液
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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完整回应
大体时间：12个月
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主要终点是完全反应（在诱导治疗开始后 12 个月确定的 CR 率 (CRR)）。
在治疗开始后 12 个月内进展的患者将被视为 CR='NO'，并将包括在主要终点的计算中。
对于退出的患者，不会确定主要终点。
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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反应速度
大体时间：12个月
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在诱导治疗结束后 4 周和治疗开始后 12 个月评估缓解率（完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)）和总缓解率（CR 或 PR）。
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12个月
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最佳回应
大体时间：8.5岁
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最佳反应是在从诱导治疗开始到随访结束的时间间隔内确定的。
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8.5岁
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最佳响应时间
大体时间：8.5岁
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最佳反应时间定义为从诱导开始到患者达到最佳反应（CR、PR）的时间。
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8.5岁
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首次响应时间
大体时间：12个月
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第一反应时间定义为从诱导开始到第一反应（CR，PR）的时间。
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12个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：12个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从注册到研究者评估的首次出现进展或复发，或因任何原因死亡的时间。
没有疾病进展、复发或死亡的患者的 PFS 将在最后一次肿瘤评估时删失。
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12个月
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治疗失败时间 (TTF)
大体时间：8.5岁
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治疗失败时间 (TTF) 定义为因任何原因（包括任何原因死亡、进展、毒性或新抗癌治疗的附加）而停止治疗的注册时间。
没有治疗失败的存活患者在最近的肿瘤评估日期被审查。
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8.5岁
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反应持续时间 (DR)
大体时间：8.5岁
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反应持续时间定义为从首次反应（至少 PR）到治疗直至出现疾病进展、复发或任何原因死亡证据的时期。
将在最近的肿瘤评估日期或停止日期检查没有进展和复发的存活患者。
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8.5岁
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原因特异性生存 (CSS)
大体时间：8.5岁
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原因特异性生存期定义为从入组登记到因淋巴瘤或淋巴瘤相关原因死亡的时间；与 MZL 无关的死亡被视为竞争事件。
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8.5岁
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总生存期（OS）
大体时间：8.5岁
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总生存期定义为从入组登记到因任何原因死亡的时期。
直到分析时才死亡的患者将在他们的最后联系日期被删失。
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8.5岁
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诱导和维持治疗期间的生活质量
大体时间：8.5岁
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生活质量将在治疗开始前、诱导和维持期间由 FACTLym 测量。
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8.5岁
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Christian Buske, MD、University Hospital of Ulm
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Grunenberg A, Kaiser LM, Woelfle S, Schmelzle B, Viardot A, Moller P, Barth TFE, Muche R, Dreyhaupt J, Raderer M, Kiesewetter B, Buske C. A phase II study of the PI3K inhibitor copanlisib in combination with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab for patients with marginal zone lymphoma: treatment rationale and protocol design of the COUP-1 trial. BMC Cancer. 2021 Jun 29;21(1):749. doi: 10.1186/s12885-021-08464-6.
- Sharp J, Shana'ah AY, Voorhees TJ, Bond DA, Sawalha Y, Sigmund A, Hanel W, Sehgal L, Alinari L, Baiocchi R, Maddocks K, Jones D, Christian B, Epperla N. Resistance Mechanism for Zanubrutinib in Marginal Zone Lymphoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Jun 23;23(7):e257045. doi: 10.6004/jnccn.2025.7045.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年12月15日
初级完成 (估计的)
2027年12月30日
研究完成 (估计的)
2027年12月31日
研究注册日期
首次提交
2018年2月28日
首先提交符合 QC 标准的
2018年3月15日
首次发布 (实际的)
2018年3月23日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年5月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年4月29日
最后验证
2026年4月1日
更多信息
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