Copanlisib a Rituximab u pacientů s lymfomem v okrajové zóně

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

• Potvrzený CD20 pozitivní MALT lymfom de novo nebo recidivující po lokální terapii (včetně chirurgického zákroku, radioterapie) a antibiotika pro H. pylori-pozitivní žaludeční lymfom vzniklý v jakémkoli extranodálním místě nebo pro ně není vhodný
• Potvrzená CD20 pozitivní de novo nebo recidivující MZL sleziny po nebo nezpůsobilosti k lokální léčbě (včetně chirurgického zákroku a antivirové léčby viru hepatitidy C) se symptomatickým onemocněním NEBO
• Potvrzená CD20 pozitivní de novo nebo recidivující nodální MZL Tkáňové diagnostické postupy musí být provedeny do 12 měsíců před vstupem do studie a musí zahrnovat diagnostiku referenčním patologickým centrem. Bioptický materiál z excizivní nebo jádrové biopsie musí být předložen k retrospektivnímu centrálnímu potvrzení. Vzorky tkání datované > 12 měsíců před informovaným souhlasem lze přijmout pouze v případě, že je tkáňový materiál k dispozici pro retrospektivní potvrzení, pokud neexistuje klinická indikace pro transformaci onemocnění a pokud by požadavek na další biopsii byl neetickým zacházením s pacientem.

U pacientů s MZL sleziny bez dostupné tkáně sleziny pro histologické vyšetření může být diagnóza potvrzena přítomností splenomegalie a typickými morfologickými a imunofenotypickými nálezy v krvi a kostní dřeni. Kostní dřeň (přijatelné do 12 týdnů před zahájením léčby) musí být předložena k retrospektivnímu centrálnímu potvrzení.

- Pacienti, kteří potřebují léčbu: Pro pacienty se symptomatickým slezinným, nodálním nebo nežaludečním extranodálním MZL onemocněním, které je de novo nebo relabovalo po lokální terapii (tj. chirurgickém zákroku nebo radioterapii) a vyžaduje terapii podle posouzení zkoušejícího.

Pro nodální MZL a extragastrický MALT lymfom:

- Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze (≥ 1,5 cm v největším rozměru pomocí CT skenu nebo MRI). Viz příloha C.

Pro SMZL:

U MZL sleziny musí být v kostní dřeni a/nebo periferní krvi vidět zvětšená slezina na CT skenu a infiltrace lymfomovými buňkami. Viz také příloha E.

Musí být splněno alespoň jedno z následujících kritérií:

• Objemná progresivní nebo bolestivá splenomegalie
• jedna z následujících symptomatických/progresivních cytopenií: Hb < 10 g/dl, nebo Plat < 80 000 /µl nebo neutropenie < 1000/µL, bez ohledu na důvod (autoimunitní nebo hypersplenismus nebo infiltrace kostní dřeně)
• SMZL se současnou infekcí hepatitidy C, která nereagovala na interferon a/nebo ribavirin a/nebo přímá antivirová léčiva nebo se po nich vrátila (pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že PCR je negativní na HCV RNA).
• pacienti po splenektomii s rychle rostoucím počtem lymfocytů, rozvojem lymfadenopatie nebo postižením extranodálních míst, pokud nejsou způsobilí pro lokální léčbu.

Pro žaludeční MALT lymfom:

U žaludečního MALT lymfomu postačuje klinický průkaz MZL zjištěný gastroendoskopií. Není potřeba zobrazovat měřitelnou lézi pomocí CT nebo MRI. Viz příloha D.

Zařazení je možné u pacientů s:

• H. pylori-negativní onemocnění de novo nebo po nebo není vhodné pro lokální terapii (tj. chirurgický zákrok, radioterapie nebo antibiotika) nebo po systémové terapii.
• H. pylori-pozitivní onemocnění, které zůstalo stabilní, progredovalo nebo relabovalo po antibiotické léčbě.

ostatní:

• Věk >= 18 let
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Výchozí počet krevních destiček >= 50 x 109/l (pokud není způsoben infiltrací BM lymfomem), absolutní počet neutrofilů >= 0,75 x 109/l.

• Při screeningové návštěvě provedené do 28 dnů od zařazení do studie splňujte následující laboratorní kritéria před léčbou (pokud není způsobena základním lymfomem):

  • AST (SGOT): <= 3násobek horní hranice ústavní laboratorní normální hodnoty
  • ALAT (SGPT): <= 3násobek horní hranice ústavní laboratorní normální hodnoty
  • Celkový bilirubin: <= 2 mg/dl nebo 2násobek horní hranice ústavní laboratorní normální hodnoty, pokud to jasně nesouvisí s onemocněním (kromě případů, kdy je způsobeno Gilbertovým syndromem)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negativní HIV protilátka
• Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg): pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstupovat DNA měsíčně testování. Pacienti, kteří mají ochranné titry HBsAb po očkování nebo předchozí, ale vyléčené hepatitidě B, jsou způsobilí.
• Pozitivní výsledky testu na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti viru hepatitidy C [HCV]): pacienti pozitivní na protilátky HCV jsou způsobilí pouze v případě, že PCR je negativní na HCV RNA.
• Těhotenství β-HCG negativní. Pouze pro ženy ve fertilním věku (tj. plodné, po menarche a do doby po menopauze, pokud nejsou trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie); β-HCG v séru nebo moči musí být během screeningu a návštěvy zapsané do studie negativní
• Premenopauzální fertilní ženy musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání terapie až 12 měsíců po ukončení terapie. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako je kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální). , intravaginální nebo transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojenou s inhibicí ovulace (perorální, injekční nebo implantovatelná), nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů, partner po vazektomii nebo sexuální abstinence. Antikoncepce a těhotenský test jsou vyžadovány podle doporučení CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Muži musí souhlasit s tím, že po dobu léčby a 6 měsíců po ní nezplodí dítě (používání kondomu), a musí souhlasit s tím, že partnerce poradí, aby používala vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, zobrazovací studie, laboratorní testy, další studijní postupy a omezení studie.
• Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních přínosech, možných vedlejších účincích, potenciálních rizicích a nepohodlí a další související aspekty účasti na studii.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyřadí subjekt ze zápisu:

• Stav výkonu ECOG ≥ 2
• Nelymfoidní malignita v anamnéze kromě následujících: adekvátně léčený lokální bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře, asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti terapie nebo vyžadující pouze hormonální terapie a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu ≥ 1 roku před návštěvou zařazení do studie, jiná rakovina stadia 1 nebo 2 léčená s kurativním záměrem a aktuálně v kompletní remisi po dobu ≥ 3 let.
• Lymfom centrálního nervového systému, leptomeningeální lymfom nebo histologický důkaz transformace na vysoce kvalitní nebo difúzní velkobuněčný B-lymfom.
• Pokračující imunosupresivní léčba včetně kortikosteroidů (je povolena výjimka < 4 týdny podávaná v dávce ekvivalentní ≤ 40 mg/den prednisonu)
• Důkaz o probíhající systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci v době návštěvy při zápisu do studie
• Pokračující poškození jater vyvolané léky, chronická aktivní hepatitida B (HBV), alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cholangitida, extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiázou, cirhóza jater nebo portální hypertenze.
• Trvalá závislost na alkoholu nebo drogách
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem během 30 dnů nebo v rámci 5násobku poločasu (t1/2) hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší, nebo účast v jiné studii během 30 dnů před vstupem do této studie
• Kojení nebo těhotenství
• Předchozí léčba Copanlisibem
• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců).
• Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu
• HbA1c>8,5 %
• Předchozí nebo probíhající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález, nález na elektrokardiogramu (EKG) nebo laboratorní abnormalita, které by podle názoru zkoušejícího mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost subjektu nebo narušit hodnocení výsledků studie.
• Anamnéza anafylaxe ve spojení s předchozím podáváním monoklonálních protilátek.
• Očkování živou vakcínou do 28 dnů před zahájením léčby
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza nebo souběžné intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího).