Copanlisib og Rituximab i Marginal Zone Lymfompatienter

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

• Bekræftet CD20-positivt MALT-lymfom de novo eller recidiverende efter eller ikke kvalificeret til lokal terapi (inklusive kirurgi, strålebehandling) og antibiotika for H. pylori-positivt gastrisk lymfom opstået på et hvilket som helst ekstranodalt sted ELLER
• Bekræftet CD20 positiv de novo eller recidiverende milt MZL efter eller ikke kvalificeret til lokal terapi (inklusive kirurgi og antiviral terapi for hepatitis C virus) med symptomatisk sygdom ELLER
• Bekræftede CD20 positive de novo eller recidiverende nodal MZL vævsdiagnostiske procedurer skal udføres inden for 12 måneder før studiestart og skal omfatte diagnostik fra et referencepatologisk center. Biopsimateriale fra en excisions- eller kernebiopsi skal indsendes til retrospektiv central bekræftelse. Vævsprøver dateret > 12 måneder før informeret samtykke kan kun accepteres, hvis vævsmateriale er tilgængeligt til retrospektiv bekræftelse, hvis der ikke er nogen klinisk indikation for transformation af sygdom, og hvis anmodningen om yderligere biopsi ville være uetisk behandling af patienten.

Hos patienter med milt-MZL uden miltvæv tilgængeligt for histologisk gennemgang, kan diagnosen bekræftes af tilstedeværelsen af ​​splenomegali og typiske morfologiske og immunfænotypiske fund i blodet og knoglemarven. Knoglemarv (acceptabelt op til 12 uger før behandlingsstart) skal indsendes til retrospektiv central bekræftelse.

- Patienter med behov for behandling: Til patienter med symptomatisk milt-, nodal- eller ikke-gastrisk ekstranodal MZL-sygdom, der er de novo eller er vendt tilbage efter lokal terapi (dvs. kirurgi eller strålebehandling) og kræver terapi, som vurderet af investigator.

For nodal MZL og ekstragastrisk MALT lymfom:

- Mindst én todimensionelt målbar læsion (≥ 1,5 cm i sin største dimension ved CT-scanning eller MR). Der henvises til bilag C.

For SMZL:

For milt-MZL skal en forstørret milt på CT-scanning og lymfomcelleinfiltration ses i knoglemarv og/eller perifert blod. Se også bilag E.

Mindst et af følgende kriterier skal være opfyldt:

• Voluminøs progressiv eller smertefuld splenomegali
• en af ​​følgende symptomatiske/progressive cytopenier: Hb < 10 g/dL eller Plat < 80.000 /µL, eller neutropeni < 1000/µL, uanset årsagen (autoimmun eller hypersplenisme eller knoglemarvsinfiltration)
• SMZL med samtidig hepatitis C-infektion, som ikke har reageret på eller er vendt tilbage efter interferon og/eller ribavirin og/eller direkte antivirale midler (patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA).
• splenektomerede patienter med hurtigt stigende lymfocyttal, udvikling af lymfadenopati eller involvering af ekstranodale steder, hvis de ikke er egnede til lokal behandling.

For gastrisk MALT lymfom:

For gastrisk MALT-lymfom er den kliniske evidens for MZL set ved gastroendoskopi tilstrækkelig. Det er ikke nødvendigt at vise en målbar læsion ved CT-scanning eller MR. Der henvises til bilag D.

Inklusion er mulig for patienter med:

• H. pylori-negativ sygdom de novo eller efter eller ikke kvalificeret til lokal terapi (dvs. kirurgi, strålebehandling eller antibiotika) eller efter systemisk terapi.
• H. pylori-positiv sygdom, som er forblevet stabil, udviklet sig eller er recidiveret efter antibiotikabehandling.

Andre:

• Alder >= 18 år
• Forventet levetid >3 måneder.
• Baseline trombocyttal >= 50 x 109/L (hvis ikke på grund af BM-infiltration af lymfomet), absolut neutrofilantal >= 0,75 x 109/L.

• Opfyld følgende laboratoriekriterier for forbehandling ved screeningsbesøget, der blev udført inden for 28 dage efter tilmelding til undersøgelsen (medmindre det skyldes underliggende lymfom):

  • ASAT (SGOT): <= 3 gange den øvre grænse for institutionel laboratorienormalværdi
  • ALAT (SGPT): <= 3 gange den øvre grænse for institutionel laboratorienormalværdi
  • Total bilirubin: <= 2 mg/dL eller 2 gange den øvre grænse for institutionel laboratorienormalværdi, medmindre det er klart relateret til sygdommen (undtagen hvis det skyldes Gilberts syndrom)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negativt HIV-antistof
• Positive testresultater for kronisk HBV-infektion (defineret som positiv HBsAg-serologi): patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå månedlig DNA afprøvning. Patienter, der har beskyttende titre af HBsAb efter vaccination eller tidligere, men helbredt hepatitis B, er kvalificerede.
• Positive testresultater for hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antistofserologisk test): Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Graviditet β-HCG negativ. Kun for kvinder i den fødedygtige alder (dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi); serum eller urin β-HCG skal være negativ under screening og ved studieindskrivningsbesøg
• Præmenopausale fertile kvinder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i behandlingens varighed op til 12 måneder efter endt behandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral). , intravaginal eller transdermal), hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar eller implanterbar), intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. Prævention og graviditetstest er påkrævet i henhold til CTFG-anbefalingerne (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Mænd skal acceptere ikke at blive far til et barn i løbet af behandlingen og 6 måneder efter (brug af kondom) og skal acceptere at rådgive en kvindelig partner til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode.
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, billeddannelsesundersøgelser, laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.
• Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle fordele, mulige bivirkninger, potentielle risici og ubehag og andre relevante aspekter af studiedeltagelse.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

• ECOG ydeevnestatus ≥ 2
• Anamnese med en ikke-lymfoid malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft, asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for terapi eller kun krævende hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigen i ≥1 år forud for studieoptagelsesbesøg, anden fase 1 eller 2 cancer behandlet med en helbredende hensigt og i øjeblikket i fuldstændig remission i ≥3 år.
• Lymfom i centralnervesystemet, leptomeningealt lymfom eller histologiske tegn på transformation til et højgradigt eller diffust stort B-cellet lymfom.
• Igangværende immunsuppressiv behandling inklusive kortikosteroider (undtagelse < 4 uger administreret i en dosis svarende til ≤ 40 mg/dag prednison er tilladt)
• Bevis på igangværende systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion på tidspunktet for studietilmeldingsbesøg
• Igangværende lægemiddelinduceret leverskade, kronisk aktiv hepatitis B (HBV), alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær kolangitis, ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af kolelithiasis, levercirrhose eller portal hypertension.
• Vedvarende alkohol- eller stofmisbrug
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for 30 dage eller inden for 5 x halveringstiden (t1/2) af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst, eller deltagelse i et andet forsøg inden for 30 dage før indtræden i denne undersøgelse
• Amning eller graviditet
• Forudgående behandling med Copanlisib
• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder).
• Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testmedicin
• Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling
• HbA1c>8,5 %
• Tidligere eller igangværende klinisk signifikant sygdom, medicinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk fund, elektrokardiogram (EKG)-fund eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller forringe vurderingen af ​​undersøgelsesresultater.
• Anamnese med anafylaksi i forbindelse med tidligere administration af monoklonale antistoffer.
• Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før start af behandlingen
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Anamnese eller samtidig interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator).