Copanlisib og Rituximab hos pasienter med marginal sone lymfom

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

• Bekreftet CD20-positivt MALT-lymfom de novo eller tilbakefall etter eller ikke kvalifisert for lokal terapi (inkludert kirurgi, strålebehandling) og antibiotika for H. pylori-positivt gastrisk lymfom oppstått på et hvilket som helst ekstranodalt sted ELLER
• Bekreftet CD20 positiv de novo eller residiverende milt MZL etter eller ikke være kvalifisert for lokal terapi (inkludert kirurgi og antiviral terapi for hepatitt C-virus) med symptomatisk sykdom ELLER
• Bekreftet CD20 positiv de novo eller residiverende nodal MZL Vevsdiagnostiske prosedyrer må utføres innen 12 måneder før studiestart og må inkludere diagnostikk fra et referansepatologisenter. Biopsimateriale fra eksisjons- eller kjernebiopsi skal sendes inn for retrospektiv sentral bekreftelse. Vevsprøver datert > 12 måneder før informert samtykke kan bare aksepteres dersom vevsmateriale er tilgjengelig for retrospektiv bekreftelse, hvis det ikke er noen klinisk indikasjon for transformasjon av sykdom, og dersom forespørselen om ytterligere biopsi vil være uetisk behandling av pasienten.

Hos pasienter med milt-MZL uten miltvev tilgjengelig for histologisk gjennomgang, kan diagnosen bekreftes av tilstedeværelsen av splenomegali og typiske morfologiske og immunfenotypiske funn i blod og benmarg. Benmarg (akseptabelt inntil 12 uker før behandlingsstart) skal sendes inn for retrospektiv sentral bekreftelse.

- Pasienter med behov for behandling: For pasienter med symptomatisk milt-, nodal- eller ikke-gastrisk ekstranodal MZL-sykdom som er de novo eller har fått tilbakefall etter lokal terapi (dvs. kirurgi eller strålebehandling) og som krever terapi, vurdert av utrederen.

For nodal MZL og ekstragastrisk MALT lymfom:

- Minst én todimensjonalt målbar lesjon (≥ 1,5 cm i sin største dimensjon ved CT-skanning eller MR). Vennligst se vedlegg C.

For SMZL:

For milt-MZL må en forstørret milt på CT-skanning og lymfomcelleinfiltrasjon sees i benmarg og/eller perifert blod. Se også vedlegg E.

Minst ett av følgende kriterier må være oppfylt:

• Voluminøs progressiv eller smertefull splenomegali
• en av følgende symptomatiske/progressive cytopenier: Hb < 10 g/dL, eller Plat < 80 000 /µL, eller nøytropeni < 1000/µL, uansett årsak (autoimmun eller hypersplenisme eller benmargsinfiltrasjon)
• SMZL med samtidig hepatitt C-infeksjon som ikke har respondert på eller har fått tilbakefall etter interferon og/eller ribavirin og/eller direkte antivirale midler (pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA).
• splenektomerte pasienter med raskt økende lymfocyttall, utvikling av lymfadenopati eller involvering av ekstranodale steder dersom de ikke er kvalifisert for lokal behandling.

For gastrisk MALT lymfom:

For gastrisk MALT-lymfom er de kliniske bevisene for MZL sett ved gastroendoskopi tilstrekkelig. Det er ikke nødvendig å vise en målbar lesjon ved CT-skanning eller MR. Vennligst se vedlegg D.

Inkludering er mulig for pasienter med:

• H. pylori-negativ sykdom de novo eller etter eller ikke være kvalifisert for lokal terapi (dvs. kirurgi, strålebehandling eller antibiotika) eller etter systemisk terapi.
• H. pylori-positiv sykdom som har holdt seg stabil, utviklet seg eller fått tilbakefall etter antibiotikabehandling.

Andre:

• Alder >= 18 år
• Forventet levealder >3 måneder.
• Baseline antall blodplater >= 50 x 109/L (hvis ikke på grunn av BM-infiltrasjon av lymfomet), absolutt antall nøytrofile >= 0,75 x 109/L.

• Oppfyll følgende laboratoriekriterier for forbehandling ved screeningbesøket utført innen 28 dager etter studieregistrering (med mindre det skyldes underliggende lymfom):

  • ASAT (SGOT): <= 3 ganger øvre grense for normalverdi for institusjonell laboratorie
  • ALAT (SGPT): <= 3 ganger øvre grense for normalverdi for institusjonell laboratorie
  • Totalt bilirubin: <= 2 mg/dL eller 2 ganger øvre grense for normalverdi for institusjonell laboratorie, med mindre det er klart relatert til sykdommen (bortsett fra dersom det skyldes Gilberts syndrom)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negativt HIV-antistoff
• Positive testresultater for kronisk HBV-infeksjon (definert som positiv HBsAg-serologi): pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positiv total HBcAb) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises, forutsatt at de er villige til å gjennomgå månedlig DNA testing. Pasienter som har beskyttende titere av HBsAb etter vaksinasjon eller tidligere, men kurert hepatitt B, er kvalifisert.
• Positive testresultater for hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] antistoffserologitesting): Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Graviditet β-HCG negativ. Kun for kvinner i fertil alder (dvs. fruktbar, etter menarche og til den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi); serum eller urin β-HCG må være negativt under screening og ved studieregistreringsbesøk
• Premenopausale fertile kvinner må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingens varighet opptil 12 måneder etter avsluttet behandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, slik som kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral) , intravaginal eller transdermal), hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar eller implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller seksuell avholdenhet. Prevensjon og graviditetstesting er påkrevd i henhold til CTFG-anbefalingene (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Menn må samtykke i å ikke bli far til barn i løpet av behandlingen og 6 måneder etter (bruk av kondom) og må gå med på å råde en kvinnelig partner til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, plan for legemiddeladministrasjon, bildeundersøkelser, laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.
• Bevis på et personlig signert informert samtykke som indikerer at forsøkspersonen er klar over sykdommens neoplastiske natur og har blitt informert om prosedyrene som skal følges, den eksperimentelle karakteren av terapien, alternativer, potensielle fordeler, mulige bivirkninger, potensielle risikoer og ubehag og andre relevante aspekter ved studiedeltakelse.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

• ECOG-ytelsesstatus ≥ 2
• Anamnese med en ikke-lymfoid malignitet med unntak av følgende: adekvat behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, cervical carcinoma in situ, overfladisk blærekreft, asymptomatisk prostatakreft uten kjent metastatisk sykdom og uten behov for behandling eller som kun krever hormonbehandling og med normalt prostataspesifikt antigen i ≥1 år før studieregistreringsbesøk, annen stadium 1 eller 2 kreft behandlet med en kurativ hensikt og for tiden i fullstendig remisjon, i ≥3 år.
• Lymfom i sentralnervesystemet, leptomeningealt lymfom eller histologiske bevis på transformasjon til et høygradig eller diffust storcellet B-celle lymfom.
• Pågående immunsuppressiv behandling inkludert kortikosteroider (unntak < 4 uker administrert i en dose tilsvarende ≤ 40 mg/dag prednison er tillatt)
• Bevis på pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon på tidspunktet for studieregistreringsbesøk
• Pågående medikamentindusert leverskade, kronisk aktiv hepatitt B (HBV), alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær kolangitt, ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av kolelithiasis, levercirrhose eller portalhypertensjon.
• Pågående alkohol- eller narkotikaavhengighet
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller innen 5 ganger halveringstiden (t1/2) av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst, eller deltakelse i en annen studie innen 30 dager før inngåelse i denne studien
• Amming eller graviditet
• Tidligere behandling med Copanlisib
• Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene).
• Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
• HbA1c>8,5 %
• Tidligere eller pågående klinisk signifikant sykdom, medisinsk tilstand, kirurgisk historie, fysisk funn, elektrokardiogram (EKG)-funn eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan ha en negativ innvirkning på sikkerheten til forsøkspersonen eller svekke vurderingen av studieresultater.
• Anamnese med anafylaksi i forbindelse med tidligere administrering av monoklonale antistoffer.
• Vaksinasjon med levende vaksine innen 28 dager før behandlingsstart
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Anamnese eller samtidig interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren).