Copanlisib och Rituximab i marginalzonens lymfompatienter

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara kvalificerade för deltagande i denna studie:

• Bekräftat CD20-positivt MALT-lymfom de novo eller återfall efter eller inte berättigat till lokal terapi (inklusive kirurgi, strålbehandling) och antibiotika för H. pylori-positivt magsäckslymfom som uppstått på något extranodalt ställe ELLER
• Bekräftad CD20-positiv de novo eller recidiverande MZL i mjälten efter eller inte vara berättigad till lokal terapi (inklusive kirurgi och antiviral terapi för hepatit C-virus) med symtomatisk sjukdom ELLER
• Bekräftade CD20 positiva de novo eller recidiverande nodal MZL Vävnadsdiagnostiska procedurer måste utföras inom 12 månader före studiestart och måste inkludera diagnostik av ett referenspatologiskt center. Biopsimaterial från excisions- eller kärnbiopsi ska lämnas in för retrospektiv central bekräftelse. Vävnadsprover daterade > 12 månader före informerat samtycke kan endast accepteras om vävnadsmaterial finns tillgängligt för retrospektiv bekräftelse, om det inte finns någon klinisk indikation för transformation av sjukdom och om begäran om ytterligare biopsi skulle vara oetisk behandling av patienten.

Hos patienter med mjält-MZL utan mjältvävnad tillgänglig för histologisk granskning, kan diagnosen bekräftas av förekomsten av splenomegali och typiska morfologiska och immunfenotypiska fynd i blod och benmärg. Benmärg (acceptabelt upp till 12 veckor före behandlingsstart) måste lämnas in för retrospektiv central bekräftelse.

- Patienter i behov av behandling: För patienter med symtomatisk mjält-, nodal eller icke-gastrisk extranodal MZL-sjukdom som är de novo eller har återfallit efter lokal terapi (d.v.s. kirurgi eller strålbehandling) och som kräver terapi, enligt bedömning av utredaren.

För nodal MZL och extragastrisk MALT-lymfom:

- Minst en tvådimensionellt mätbar lesion (≥ 1,5 cm i dess största dimension genom CT-skanning eller MRT). Se bilaga C.

För SMZL:

För mjält-MZL måste en förstorad mjälte vid CT-skanning och lymfomcellinfiltration ses i benmärg och/eller perifert blod. Se även bilaga E.

Minst ett av följande kriterier måste uppfyllas:

• Skrymmande progressiv eller smärtsam splenomegali
• någon av följande symtomatiska/progressiva cytopenier: Hb < 10 g/dL, eller Plat < 80 000 /µL, eller neutropeni < 1000/µL, oavsett orsaken (autoimmun eller hypersplenism eller benmärgsinfiltration)
• SMZL med samtidig hepatit C-infektion som inte har svarat på eller har återfallit efter interferon och/eller ribavirin och/eller direkta antivirala medel (patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om PCR är negativ för HCV-RNA).
• splenektomerade patienter med snabbt ökande lymfocytantal, utveckling av lymfadenopati eller involvering av extranodala ställen om de inte är lämpliga för lokal terapi.

För gastriskt MALT-lymfom:

För gastriskt MALT-lymfom är de kliniska bevisen för MZL som ses vid gastroendoskopi tillräckliga. Det finns inget behov av att visa en mätbar lesion med CT-skanning eller MRT. Se bilaga D.

Inkludering är möjlig för patienter med:

• H. pylori-negativ sjukdom de novo eller efter eller inte berättigad till lokal terapi (d.v.s. kirurgi, strålbehandling eller antibiotika) eller efter systemisk terapi.
• H. pylori-positiv sjukdom som har förblivit stabil, fortskridit eller återfallit efter antibiotikabehandling.

Övriga:

• Ålder >= 18 år
• Förväntad livslängd >3 månader.
• Antal trombocyter vid baslinjen >= 50 x 109/L (om inte på grund av BM-infiltration av lymfomet), absolut antal neutrofiler >= 0,75 x 109/L.

• Uppfylla följande laboratoriekriterier för förbehandling vid screeningbesöket som genomfördes inom 28 dagar efter studieregistreringen (såvida det inte beror på underliggande lymfom):

  • ASAT (SGOT): <= 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet för institutionella laboratorier
  • ALAT (SGPT): <= 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet för institutionella laboratorier
  • Totalt bilirubin: <= 2 mg/dL eller 2 gånger den övre gränsen för normalvärdet för institutionella laboratorier, såvida det inte är klart relaterat till sjukdomen (förutom om det beror på Gilberts syndrom)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negativ HIV-antikropp
• Positiva testresultat för kronisk HBV-infektion (definierad som positiv HBsAg-serologi): patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som negativ HBsAg och positiv total HBcAb) kan inkluderas om HBV-DNA inte går att upptäcka, förutsatt att de är villiga att genomgå DNA varje månad testning. Patienter som har skyddande titrar av HBsAb efter vaccination eller tidigare men botad hepatit B är berättigade.
• Positiva testresultat för hepatit C (serologisk testning av hepatit C-virus [HCV]-antikroppar): patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om PCR är negativ för HCV-RNA.
• Graviditet β-HCG negativ. Endast för kvinnor i fertil ålder (dvs. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi); serum eller urin β-HCG måste vara negativt under screening och vid studiebesök
• Premenopausala fertila kvinnor måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingens varaktighet upp till 12 månader efter avslutad behandling. En mycket effektiv preventivmetod definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt, såsom kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod förknippad med hämning av ägglossning (oral). , intravaginalt eller transdermalt), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar eller implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell abstinens. Preventivmedel och graviditetstest krävs enligt CTFG-rekommendationerna (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Män måste gå med på att inte avla barn under terapins varaktighet och 6 månader efter (användning av kondom) och måste gå med på att råda en kvinnlig partner att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel.
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, plan för läkemedelsadministration, bildundersökningar, laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner.
• Bevis på ett personligt undertecknat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen är medveten om sjukdomens neoplastiska karaktär och har informerats om de procedurer som ska följas, terapins experimentella karaktär, alternativ, potentiella fördelar, möjliga biverkningar, potentiella risker och obehag och andra relevanta aspekter av studiedeltagande.

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

• ECOG-prestandastatus ≥ 2
• Anamnes på en icke-lymfoid malignitet förutom följande: adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer, asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och utan behov av terapi eller som endast kräver hormonell terapi och med normalt prostataspecifikt antigen i ≥1 år före studieinskrivningsbesöket, annan cancer i steg 1 eller 2 behandlad med kurativ avsikt och för närvarande i fullständig remission, i ≥3 år.
• Lymfom i centrala nervsystemet, leptomeningealt lymfom eller histologiska bevis på transformation till ett höggradigt eller diffust stort B-cellslymfom.
• Pågående immunsuppressiv behandling inklusive kortikosteroider (undantag < 4 veckor administrerat i en dos motsvarande ≤ 40 mg/dag prednison tillåts)
• Bevis på pågående systemisk bakterie-, svamp- eller virusinfektion vid tidpunkten för studieinskrivningsbesöket
• Pågående läkemedelsinducerad leverskada, kronisk aktiv hepatit B (HBV), alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär kolangit, extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelitiasis, levercirros eller portalhypertoni.
• Pågående alkohol- eller drogberoende
• Behandling med något annat prövningsmedel inom 30 dagar eller inom 5 gånger halveringstiden (t1/2) av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst, eller deltagande i en annan prövning inom 30 dagar innan inträde i denna studie
• Amning eller graviditet
• Tidigare behandling med Copanlisib
• Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
• Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna).
• Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
• Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling
• HbA1c>8,5 %
• Tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt tillstånd, kirurgisk historia, fysiskt fynd, fynd av elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna påverka patientens säkerhet negativt eller försämra bedömningen av studieresultat.
• Historik av anafylaxi i samband med tidigare administrering av monoklonala antikroppar.
• Vaccination med ett levande vaccin inom 28 dagar före behandlingsstart
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Anamnes eller samtidig interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning).