Copanlisibe e Rituximabe em Pacientes com Linfoma de Zona Marginal

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

• Linfoma MALT CD20 positivo confirmado de novo ou recaído após ou não sendo elegível para terapia local (incluindo cirurgia, radioterapia) e antibióticos para linfoma gástrico positivo para H. pylori surgido em qualquer local extranodal OU
• CD20 positivo confirmado de novo ou MZL esplênico recidivante após ou não ser elegível para terapia local (incluindo cirurgia e terapia antiviral para o vírus da hepatite C) com doença sintomática OU
• Os procedimentos de diagnóstico de tecido MZL nodal com CD20 positivo confirmado de novo ou recidivante devem ser realizados dentro de 12 meses antes da entrada no estudo e devem incluir diagnósticos por um centro de patologia de referência. O material de biópsia de uma biópsia excisional ou core deve ser enviado para confirmação central retrospectiva. Amostras de tecido datadas > 12 meses antes do consentimento informado podem ser aceitas apenas se o material do tecido estiver disponível para confirmação retrospectiva, se não houver indicação clínica para transformação da doença e se a solicitação de biópsia adicional for um tratamento antiético do paciente.

Em pacientes com MZL esplênico sem tecido esplênico disponível para análise histológica, o diagnóstico pode ser confirmado pela presença de esplenomegalia e achados morfológicos e imunofenotípicos típicos no sangue e na medula óssea. A medula óssea (aceitável até 12 semanas antes do início do tratamento) deve ser enviada para confirmação central retrospectiva.

- Pacientes que necessitam de tratamento: Para pacientes com doença MZL extranodal esplênica, nodal ou não gástrica sintomática que é de novo ou recidivou após terapia local (ou seja, cirurgia ou radioterapia) e requer terapia, conforme avaliado pelo investigador.

Para MZL nodal e linfoma MALT extragástrico:

- Pelo menos uma lesão mensurável bidimensionalmente (≥ 1,5 cm em sua maior dimensão por tomografia computadorizada ou ressonância magnética). Consulte o Apêndice C.

Para SMZL:

Para MZL esplênico, um baço aumentado na tomografia computadorizada e infiltração de células de linfoma deve ser visto na medula óssea e/ou sangue periférico. Consulte também o Apêndice E.

Pelo menos um dos seguintes critérios deve ser atendido:

• Esplenomegalia progressiva ou dolorosa volumosa
• uma das seguintes citopenias sintomáticas/progressivas: Hb < 10 g/dL, ou Plat < 80.000 /µL, ou neutropenia < 1000/µL, seja qual for o motivo (autoimune ou hiperesplenismo ou infiltração da medula óssea)
• SMZL com infecção concomitante por hepatite C que não respondeu ou teve recaída após Interferon e/ou Ribavirina e/ou agentes antivirais diretos (pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se PCR for negativo para HCV RNA).
• pacientes esplenectomizados com contagens de linfócitos rapidamente aumentadas, desenvolvimento de linfadenopatia ou envolvimento de locais extranodais se não forem elegíveis para terapia local.

Para linfoma MALT gástrico:

Para o linfoma MALT gástrico, a evidência clínica do MZL vista por gastroendoscopia é suficiente. Não há necessidade de mostrar uma lesão mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Consulte o Apêndice D.

A inclusão é possível para pacientes com:

• doença H. pylori negativa de novo ou após ou não sendo elegível para terapia local (isto é, cirurgia, radioterapia ou antibióticos) ou após terapia sistêmica.
• Doença positiva para H. pylori que permaneceu estável, progrediu ou recidivou após a terapia antibiótica.

Outros:

• Idade >= 18 anos
• Expectativa de vida > 3 meses.
• Contagem de plaquetas basal >= 50 x 109/L (se não devido à infiltração de BM pelo linfoma), Contagem absoluta de neutrófilos >= 0,75 x 109/L.

• Atender aos seguintes critérios laboratoriais de pré-tratamento na visita de triagem realizada dentro de 28 dias após a inscrição no estudo (a menos que devido a linfoma subjacente):

  • ASAT (SGOT): <= 3 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional
  • ALAT (SGPT): <= 3 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional
  • Bilirrubina total: <= 2 mg/dL ou 2 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional, a menos que claramente relacionado à doença (exceto se devido à síndrome de Gilbert)
• TFG ≥ 40 mL/min/1,73 m²
• Anticorpo HIV negativo
• Resultados de testes positivos para infecção crônica por HBV (definida como sorologia positiva para HBsAg): pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e HBcAb total positivo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável, desde que estejam dispostos a realizar exames mensais de DNA teste. Os pacientes que apresentam títulos protetores de HBsAb após a vacinação ou antes da hepatite B curada são elegíveis.
• Resultados de testes positivos para hepatite C (testes de sorologia de anticorpos do vírus da hepatite C [HCV]): pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis somente se a PCR for negativa para RNA de HCV.
• Gravidez β-HCG negativo. Apenas para mulheres com potencial para engravidar (ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral); β-HCG sérico ou urinário deve ser negativo durante a triagem e na visita de inclusão no estudo
• As mulheres férteis na pré-menopausa devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante a terapia até 12 meses após o término da terapia. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta, como contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral , intravaginal ou transdérmica), contraceção hormonal só de progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de libertação de hormonas (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. A contracepção e o teste de gravidez são necessários de acordo com as recomendações do CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Os homens devem concordar em não ter filhos durante a terapia e 6 meses depois (uso de preservativo) e devem concordar em aconselhar uma parceira a usar um método de controle de natalidade altamente eficaz.
• Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, estudos de imagem, exames laboratoriais, outros procedimentos de estudo e restrições de estudo.
• Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, benefícios potenciais, possíveis efeitos colaterais, riscos potenciais e desconfortos e outros aspectos pertinentes à participação no estudo.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

• Estado de desempenho ECOG ≥ 2
• História de malignidade não linfóide, exceto para o seguinte: carcinoma basocelular ou escamoso da pele local adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ, câncer superficial da bexiga, câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia ou requerendo apenas terapia hormonal e com antígeno específico da próstata normal por ≥1 ano antes da consulta de inclusão no estudo, outro câncer em Estágio 1 ou 2 tratado com intenção curativa e atualmente em remissão completa, por ≥3 anos.
• Linfoma do sistema nervoso central, linfoma leptomeníngeo ou evidência histológica de transformação em linfoma difuso ou de alto grau de grandes células B.
• Terapia imunossupressora contínua incluindo corticosteroides (exceção < 4 semanas administrada em dose equivalente a ≤ 40 mg/dia de prednisona é permitida)
• Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica em andamento no momento da visita de inscrição no estudo
• Lesão hepática contínua induzida por drogas, hepatite B crônica ativa (HBV), doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, colangite biliar primária, obstrução extra-hepática causada por colelitíase, cirrose hepática ou hipertensão portal.
• Dependência contínua de álcool ou drogas
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 30 dias ou dentro de 5 x a meia-vida (t1/2) do produto experimental, o que for mais longo, ou participação em outro estudo dentro de 30 dias antes de entrar neste estudo
• Amamentação ou gravidez
• Tratamento prévio com Copanlisib
• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses).
• Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
• Hipertensão arterial descontrolada, apesar do tratamento médico ideal
• HbA1c>8,5%
• Doença clinicamente significativa anterior ou contínua, condição médica, histórico cirúrgico, achado físico, achado de eletrocardiograma (ECG) ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar adversamente a segurança do sujeito ou prejudicar a avaliação dos resultados do estudo.
• História de anafilaxia em associação com administração prévia de anticorpos monoclonais.
• Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes do início da terapia
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Histórico ou doença pulmonar intersticial concomitante de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador).