Copanlisib i Rituximab u pacjentów z chłoniakiem strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

• Potwierdzony CD20-dodatni chłoniak MALT de novo lub nawrót po lub niekwalifikujący się do leczenia miejscowego (w tym zabiegu chirurgicznego, radioterapii) i antybiotyków w przypadku chłoniaka żołądka H. pylori-dodatniego, powstałego w dowolnej lokalizacji pozawęzłowej LUB
• Potwierdzony CD20-dodatni de novo lub nawrót MZL śledziony po lub niekwalifikujący się do leczenia miejscowego (w tym leczenia chirurgicznego i leczenia przeciwwirusowego wirusa zapalenia wątroby typu C) z chorobą objawową LUB
• Potwierdzony CD20 dodatni de novo lub MZL z nawrotem węzłowym Procedury diagnostyczne tkanek muszą być przeprowadzone w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania i muszą obejmować diagnostykę przez referencyjny ośrodek patologiczny. Materiał biopsyjny z biopsji wycinającej lub gruboigłowej należy przedłożyć do retrospektywnego potwierdzenia centralnego. Próbki tkanek datowane > 12 miesięcy przed wyrażeniem świadomej zgody mogą być zaakceptowane tylko wtedy, gdy dostępny jest materiał tkankowy do retrospektywnego potwierdzenia, jeśli nie ma klinicznych wskazań do transformacji choroby, a prośba o dodatkową biopsję byłaby nieetycznym traktowaniem pacjenta.

U pacjentów z MZL śledziony bez tkanki śledziony dostępnej do oceny histologicznej rozpoznanie można potwierdzić obecnością powiększenia śledziony oraz typowymi wynikami morfologicznymi i immunofenotypowymi we krwi i szpiku kostnym. Szpik kostny (dopuszczalny do 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia) należy poddać retrospektywnemu potwierdzeniu centralnemu.

- Pacjenci wymagający leczenia: dla pacjentów z objawową chorobą MZL śledziony, węzłów chłonnych lub pozażołądkowych pozawęzłowych, która jest de novo lub ma nawrót po leczeniu miejscowym (tj. chirurgii lub radioterapii) i wymaga leczenia, według oceny badacza.

W przypadku chłoniaka węzłowego MZL i pozażołądkowego chłoniaka MALT:

- Co najmniej jedna zmiana dająca się zmierzyć w dwóch wymiarach (≥ 1,5 cm w największym wymiarze w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym). Patrz Dodatek C.

Dla SMZL:

W przypadku MZL śledziony powiększona śledziona w tomografii komputerowej i nacieki z komórek chłoniaka muszą być widoczne w szpiku kostnym i/lub krwi obwodowej. Proszę zapoznać się również z Załącznikiem E.

Musi być spełnione co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Masywna postępująca lub bolesna splenomegalia
• jedna z następujących objawowych/postępujących cytopenii: Hb < 10 g/dl lub Plat < 80 000 /µl lub neutropenia < 1000/µl, niezależnie od przyczyny (autoimmunologiczna, hipersplenizm lub naciek szpiku kostnego)
• SMZL ze współistniejącym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu C, które nie zareagowało lub doszło do nawrotu po zastosowaniu interferonu i/lub rybawiryny i/lub bezpośrednich leków przeciwwirusowych (pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny).
• pacjenci po splenektomii z szybko rosnącą liczbą limfocytów, rozwojem węzłów chłonnych lub zajęciem miejsc pozawęzłowych, jeśli nie kwalifikują się do leczenia miejscowego.

W przypadku chłoniaka MALT żołądka:

W przypadku chłoniaka MALT żołądka wystarczające są dowody kliniczne MZL widoczne w gastroendoskopii. Nie ma potrzeby wykazywania mierzalnej zmiany za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Patrz Dodatek D.

Włączenie jest możliwe dla pacjentów z:

• H. pylori-ujemna choroba de novo lub po lub niekwalifikująca się do leczenia miejscowego (tj. zabiegu chirurgicznego, radioterapii lub antybiotykoterapii) lub po leczeniu ogólnoustrojowym.
• Choroba H. pylori-dodatnia, która pozostaje stabilna, postępuje lub nawraca po antybiotykoterapii.

Inni:

• Wiek >= 18 lat
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
• Wyjściowa liczba płytek krwi >= 50 x 109/l (jeśli nie jest to spowodowane naciekiem BM przez chłoniaka), bezwzględna liczba neutrofili >= 0,75 x 109/l.

• Spełnij następujące kryteria laboratoryjne przed leczeniem podczas wizyty przesiewowej przeprowadzonej w ciągu 28 dni od włączenia do badania (chyba że z powodu chłoniaka):

  • ASAT (SGOT): <= 3-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej
  • ALAT (SGPT): <= 3-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej
  • Bilirubina całkowita: <= 2 mg/dl lub 2-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej, chyba że jest wyraźnie związana z chorobą (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negatywne przeciwciało HIV
• Pozytywne wyniki testu na przewlekłą infekcję HBV (zdefiniowane jako dodatni wynik serologiczny HBsAg): pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny HBsAg i dodatni całkowity HBcAb) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne, pod warunkiem, że wyrażą zgodę na comiesięczne badanie DNA testowanie. Kwalifikują się pacjenci, którzy mają ochronne miana HBsAb po szczepieniu lub wcześniejszym, ale wyleczonym wirusowym zapaleniu wątroby typu B.
• Pozytywne wyniki testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (badanie serologiczne na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]): pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Ciąża β-HCG ujemna. Tylko dla kobiet w wieku rozrodczym (tj. płodne, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że trwale bezpłodne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników); β-HCG w surowicy lub moczu musi być ujemne podczas badania przesiewowego i podczas wizyty włączenia do badania
• Płodne kobiety przed menopauzą muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji na czas trwania terapii do 12 miesięcy po jej zakończeniu. Wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń definiuje się jako taką, która przy regularnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), taką jak złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna dopochwowe lub przezskórne), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci wstrzyknięć lub implantów), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii lub abstynencja seksualna. Antykoncepcja i testy ciążowe są wymagane zgodnie z zaleceniami CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieplanowanie dziecka na czas trwania terapii i 6 miesięcy po jej zakończeniu (stosowanie prezerwatywy) oraz muszą zgodzić się na doradzanie partnerce stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań obrazowych, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.
• Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazującej, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnych korzyściach, możliwych skutkach ubocznych, potencjalnym ryzyku i dolegliwości i inne istotne aspekty udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

• Stan sprawności ECOG ≥ 2
• Nowotwór złośliwy inny niż układ limfatyczny w wywiadzie, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, powierzchowny rak pęcherza moczowego, bezobjawowy rak gruczołu krokowego bez rozpoznanych przerzutów i niewymagający leczenia lub wymagający jedynie terapia hormonalna i prawidłowy antygen swoisty dla gruczołu krokowego przez ≥1 rok przed wizytą włączenia do badania, inny rak w stadium 1 lub 2 leczony z zamiarem wyleczenia i obecnie w całkowitej remisji przez ≥3 lata.
• Chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak opon mózgowo-rdzeniowych lub histologiczne dowody transformacji w chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości lub rozlanego chłoniaka z dużych komórek B.
• Trwająca terapia immunosupresyjna, w tym kortykosteroidami (wyjątek < 4 tyg., kiedy dozwolona jest dawka równoważna ≤ 40 mg/dobę prednizonu)
• Dowody trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej w czasie wizyty rejestracyjnej do badania
• Trwające polekowe uszkodzenie wątroby, przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, niedrożność pozawątrobowa spowodowana kamicą żółciową, marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne.
• Ciągłe uzależnienie od alkoholu lub narkotyków
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 30 dni lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania (t1/2) badanego produktu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, lub udział w innym badaniu w ciągu 30 dni przed włączeniem do tego badania
• Karmienie piersią lub ciąża
• Wcześniejsze leczenie Copanlisibem
• Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
• Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego
• HbA1c>8,5%
• Wcześniejsza lub trwająca klinicznie istotna choroba, stan chorobowy, historia operacji, objawy fizyczne, wyniki elektrokardiogramu (EKG) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócić ocenę wyników badania.
• Historia anafilaksji w związku z wcześniejszym podaniem przeciwciał monoklonalnych.
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Historia lub współistniejąca śródmiąższowa choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza).