Copanlisib et Rituximab chez les patients atteints de lymphome de la zone marginale

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :

• Lymphome MALT CD20 positif confirmé de novo ou en rechute suite ou non éligible à un traitement local (y compris la chirurgie, la radiothérapie) et des antibiotiques pour un lymphome gastrique positif à H. pylori survenu à n'importe quel site extranodal OU
• CD20 positif confirmé de novo ou MZL splénique en rechute après ou non éligible à un traitement local (y compris une intervention chirurgicale et un traitement antiviral pour le virus de l'hépatite C) avec une maladie symptomatique OU
• Les procédures de diagnostic des tissus MZL nodaux de novo ou en rechute CD20 positifs confirmés doivent être effectuées dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude et doivent inclure des diagnostics par un centre de pathologie de référence. Le matériel de biopsie d'une biopsie excisionnelle ou au trocart doit être soumis pour confirmation centrale rétrospective. Les échantillons de tissus datant de > 12 mois avant le consentement éclairé ne peuvent être acceptés que si du matériel tissulaire est disponible pour une confirmation rétrospective, s'il n'y a aucune indication clinique de transformation de la maladie et si la demande de biopsie supplémentaire constituerait un traitement contraire à l'éthique du patient.

Chez les patients atteints de MZL splénique sans tissu splénique disponible pour examen histologique, le diagnostic peut être confirmé par la présence d'une splénomégalie et de signes morphologiques et immunophénotypiques typiques dans le sang et la moelle osseuse. La moelle osseuse (acceptable jusqu'à 12 semaines avant le début du traitement) doit être soumise pour confirmation centrale rétrospective.

- Patients nécessitant un traitement : pour les patients atteints d'une maladie MZL extranodale splénique, nodale ou non gastrique symptomatique qui est de novo ou a rechuté après un traitement local (c'est-à-dire une chirurgie ou une radiothérapie) et nécessite un traitement, tel qu'évalué par l'investigateur.

Pour le MZL nodal et le lymphome MALT extragastrique :

- Au moins une lésion bidimensionnelle mesurable (≥ 1,5 cm dans sa plus grande dimension par scanner ou IRM). Veuillez vous référer à l'annexe C.

Pour SMZL :

Pour le MZL splénique, une hypertrophie de la rate au scanner et une infiltration de cellules lymphomateuses doivent être observées dans la moelle osseuse et/ou le sang périphérique. Veuillez également vous reporter à l'annexe E.

Au moins un des critères suivants doit être rempli :

• Splénomégalie volumineuse progressive ou douloureuse
• une des cytopénies symptomatiques/évolutives suivantes : Hb < 10 g/dL, ou Plat < 80.000 /µL, ou neutropénie < 1000/µL, quelle qu'en soit la raison (auto-immune ou hypersplénisme ou infiltration médullaire)
• SMZL avec infection concomitante par l'hépatite C qui n'a pas répondu ou a rechuté après l'interféron et/ou la ribavirine et/ou des agents antiviraux directs (les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC).
• les patients splénectomisés avec une augmentation rapide du nombre de lymphocytes, le développement d'une lymphadénopathie ou l'atteinte de sites extranodaux s'ils ne sont pas éligibles pour un traitement local.

Pour le lymphome du MALT gastrique :

Pour le lymphome du MALT gastrique, la preuve clinique du MZL telle qu'elle est observée par gastroendoscopie est suffisante. Il n'est pas nécessaire de montrer une lésion mesurable par scanner ou IRM. Veuillez vous référer à l'annexe D.

L'inclusion est possible pour les patients ayant :

• Maladie H. pylori-négative de novo ou suite ou non éligible à un traitement local (c'est-à-dire chirurgie, radiothérapie ou antibiotiques) ou après un traitement systémique.
• Maladie positive à H. pylori qui est restée stable, a progressé ou a rechuté après une antibiothérapie.

Autres:

• Âge >= 18 ans
• Espérance de vie > 3 mois.
• Numération plaquettaire initiale >= 50 x 109/L (si elle n'est pas due à une infiltration de BM par le lymphome), numération absolue des neutrophiles >= 0,75 x 109/L.

• Répondre aux critères de laboratoire de prétraitement suivants lors de la visite de dépistage effectuée dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude (sauf en cas de lymphome sous-jacent) :

  • ASAT (SGOT): <= 3 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel
  • ALAT (SGPT): <= 3 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel
  • Bilirubine totale : <= 2 mg/dL ou 2 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel, à moins qu'elle ne soit clairement liée à la maladie (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert)
• DFG ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Anticorps VIH négatif
• Résultats de test positifs pour l'infection chronique par le VHB (définie comme une sérologie HBsAg positive) : les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un HBsAg négatif et un HBcAb total positif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable, à condition qu'ils acceptent de subir un test ADN mensuel essai. Les patients qui ont des titres protecteurs d'HBsAb après la vaccination ou une hépatite B antérieure mais guérie sont éligibles.
• Résultats de test positifs pour l'hépatite C (test sérologique d'anticorps contre le virus de l'hépatite C [VHC]) : les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Grossesse β-HCG négatif. Uniquement pour les femmes en âge de procréer (c.-à-d. fertile, après la ménarche et jusqu'à la post-ménopause, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale); le sérum ou l'urine β-HCG doit être négatif lors du dépistage et lors de la visite d'inscription à l'étude
• Les femmes fertiles préménopausées doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 12 mois après la fin du traitement. Une méthode contraceptive hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (méthode orale). , intravaginale ou transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle. La contraception et les tests de grossesse sont requis selon les recommandations du CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Les hommes doivent s'engager à ne pas concevoir d'enfant pendant la durée de la thérapie et 6 mois après (utilisation d'un préservatif) et doivent accepter de conseiller à une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux études d'imagerie, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude.
• Preuve d'un consentement éclairé personnellement signé indiquant que le sujet est conscient de la nature néoplasique de la maladie et a été informé des procédures à suivre, de la nature expérimentale de la thérapie, des alternatives, des avantages potentiels, des effets secondaires possibles, des risques potentiels et malaises et autres aspects pertinents de la participation à l'étude.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

• Statut de performance ECOG ≥ 2
• Antécédents d'une tumeur maligne non lymphoïde, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire ou épidermoïde local de la peau correctement traité, carcinome cervical in situ, cancer superficiel de la vessie, cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et ne nécessitant aucun traitement ou nécessitant uniquement thérapie hormonale et avec un antigène spécifique de la prostate normal pendant ≥ 1 an avant la visite d'inscription à l'étude, autre cancer de stade 1 ou 2 traité avec une intention curative et actuellement en rémission complète, pendant ≥ 3 ans.
• Lymphome du système nerveux central, lymphome leptoméningé ou preuve histologique de transformation en un lymphome à grandes cellules B de haut grade ou diffus.
• Traitement immunosuppresseur en cours incluant des corticoïdes (exception < 4 semaines administré à une dose équivalente à ≤ 40 mg/jour de prednisone est autorisé)
• Preuve d'une infection bactérienne, fongique ou virale systémique en cours au moment de la visite d'inscription à l'étude
• Lésion hépatique d'origine médicamenteuse en cours, hépatite B active chronique (VHB), maladie alcoolique du foie, stéatohépatite non alcoolique, cholangite biliaire primitive, obstruction extrahépatique causée par une lithiase biliaire, une cirrhose du foie ou une hypertension portale.
• Dépendance persistante à l'alcool ou à la drogue
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 30 jours ou dans les 5 x la demi-vie (t1/2) du produit expérimental, selon la plus longue des deux, ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant l'entrée dans cette étude
• Allaitement ou grossesse
• Traitement antérieur par Copanlisib
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
• Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois).
• Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
• Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale
• HbA1c>8,5 %
• Maladie cliniquement significative antérieure ou en cours, condition médicale, antécédents chirurgicaux, découverte physique, découverte d'électrocardiogramme (ECG) ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la sécurité du sujet ou altérer l'évaluation des résultats de l'étude.
• Antécédents d'anaphylaxie en association avec une administration antérieure d'anticorps monoclonaux.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Antécédents ou maladie pulmonaire interstitielle concomitante de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur).