Copanlisib en Rituximab bij patiënten met lymfoom in de marginale zone

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

• Bevestigd CD20-positief MALT-lymfoom de novo of recidiverend na of niet in aanmerking komend voor lokale therapie (inclusief chirurgie, radiotherapie) en antibiotica voor H. pylori-positief maaglymfoom ontstaan ​​op een extranodale plaats OF
• Bevestigde CD20-positieve de novo of recidiverende MZL in de milt na of niet in aanmerking komend voor lokale therapie (inclusief chirurgie en antivirale therapie voor hepatitis C-virus) met symptomatische ziekte OF
• Bevestigde CD20-positieve de novo of recidiverende nodale MZL-diagnoseprocedures moeten binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie worden uitgevoerd en moeten diagnostiek omvatten door een referentiepathologiecentrum. Biopsiemateriaal van een excisie- of kernbiopsie moet worden ingediend voor retrospectieve centrale bevestiging. Weefselmonsters gedateerd > 12 maanden voorafgaand aan geïnformeerde toestemming kunnen alleen worden geaccepteerd als er weefselmateriaal beschikbaar is voor retrospectieve bevestiging, als er geen klinische indicatie is voor transformatie van de ziekte en als het verzoek om aanvullende biopsie een onethische behandeling van de patiënt zou zijn.

Bij patiënten met milt-MZL zonder miltweefsel dat beschikbaar is voor histologisch onderzoek, kan de diagnose worden bevestigd door de aanwezigheid van splenomegalie en typische morfologische en immunofenotypische bevindingen in het bloed en het beenmerg. Beenmerg (aanvaardbaar tot 12 weken voor aanvang van de behandeling) moet worden ingediend voor retrospectieve centrale bevestiging.

- Patiënten die behandeling nodig hebben: Voor patiënten met symptomatische milt-, nodale of niet-gastrische extranodale MZL-aandoening die de novo is of een terugval heeft na lokale therapie (d.w.z. chirurgie of radiotherapie) en die therapie nodig heeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Voor nodale MZL en extragastrische MALT-lymfoom:

- Ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie (≥ 1,5 cm in de grootste afmeting door middel van CT-scan of MRI). Zie Bijlage C.

Voor SMZL:

Voor milt-MZL moet een vergrote milt op CT-scan en lymfoomcelinfiltratie worden gezien in het beenmerg en/of perifeer bloed. Zie ook Bijlage E.

Er moet minimaal aan één van de volgende criteria worden voldaan:

• Omvangrijke progressieve of pijnlijke splenomegalie
• een van de volgende symptomatische/progressieve cytopenieën: Hb < 10 g/dL, of Plat < 80.000 /µL, of neutropenie < 1000/µL, ongeacht de reden (auto-immuun of hypersplenisme of beenmerginfiltratie)
• SMZL met gelijktijdige hepatitis C-infectie die niet heeft gereageerd op of is teruggevallen na interferon en/of ribavirine en/of directe antivirale middelen (patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA).
• patiënten die een splenectomie hebben ondergaan met een snel stijgend aantal lymfocyten, ontwikkeling van lymfadenopathie of aantasting van extranodale plaatsen die niet in aanmerking komen voor lokale therapie.

Voor MALT-lymfoom in de maag:

Voor maag-MALT-lymfoom is het klinische bewijs van de MZL zoals gezien door gastro-endoscopie voldoende. Het is niet nodig om een ​​meetbare laesie aan te tonen met een CT-scan of MRI. Zie Bijlage D.

Inclusie is mogelijk voor patiënten met:

• H. pylori-negatieve ziekte de novo of na of niet in aanmerking komen voor lokale therapie (d.w.z. chirurgie, radiotherapie of antibiotica) of na systemische therapie.
• H. pylori-positieve ziekte die stabiel is gebleven, voortschrijdt of terugvalt na antibiotische therapie.

anderen:

• Leeftijd >= 18 jaar
• Levensverwachting >3 maanden.
• Baseline aantal bloedplaatjes >= 50 x 109/L (indien niet door BM-infiltratie door het lymfoom), absoluut aantal neutrofielen >= 0,75 x 109/L.

• Voldoe aan de volgende laboratoriumcriteria voor de voorbehandeling tijdens het screeningsbezoek dat binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek wordt uitgevoerd (tenzij vanwege een onderliggend lymfoom):

  • ASAT (SGOT): <= 3 keer de bovengrens van de normale waarde van het institutionele laboratorium
  • ALAT (SGPT): <= 3 keer de bovengrens van de normale waarde van het institutionele laboratorium
  • Totaal Bilirubine: <= 2 mg/dL of 2 keer de bovengrens van de normale waarde van het institutionele laboratorium, tenzij duidelijk gerelateerd aan de ziekte (behalve als gevolg van het syndroom van Gilbert)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negatief HIV-antilichaam
• Positieve testresultaten voor chronische HBV-infectie (gedefinieerd als positieve HBsAg-serologie): patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBsAg en positief totaal HBcAb) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is, op voorwaarde dat ze bereid zijn maandelijks DNA te ondergaan testen. Patiënten met beschermende titers van HBsAb na vaccinatie of eerdere maar genezen hepatitis B komen in aanmerking.
• Positieve testresultaten voor hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaamserologietest): patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Zwangerschap β-HCG negatief. Alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat het postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie); serum of urine β-HCG moet negatief zijn tijdens de screening en bij het bezoek aan de studie-inschrijving
• Premenopauzale vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de therapie tot 12 maanden na het einde van de therapie. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consistent en correct worden gebruikt, zoals gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (orale anticonceptie). intravaginaal of transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar), spiraaltje (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding. Anticonceptie en zwangerschapstesten zijn vereist volgens de CTFG-aanbevelingen (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken voor de duur van de therapie en 6 maanden daarna (gebruik van een condoom) en moeten ermee instemmen een vrouwelijke partner te adviseren een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken.
• Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, beeldvormingsonderzoeken, laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen na te leven.
• Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de proefpersoon op de hoogte is van de neoplastische aard van de ziekte en op de hoogte is gebracht van de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke voordelen, mogelijke bijwerkingen, mogelijke risico's en ongemakken en andere relevante aspecten van studiedeelname.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een vak uit van inschrijving:

• ECOG-prestatiestatus ≥ 2
• Voorgeschiedenis van een niet-lymfoïde maligniteit, met uitzondering van de volgende: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, asymptomatische prostaatkanker zonder bekende gemetastaseerde ziekte en zonder noodzaak van therapie of waarvoor alleen hormonale therapie en met normaal prostaatspecifiek antigeen gedurende ≥1 jaar voorafgaand aan het bezoek aan de studie, andere kanker in stadium 1 of 2 behandeld met een curatieve intentie en momenteel in volledige remissie, gedurende ≥3 jaar.
• Lymfoom van het centrale zenuwstelsel, leptomeningeaal lymfoom of histologisch bewijs van transformatie naar een hooggradig of diffuus grootcellig B-cellymfoom.
• Doorlopende immunosuppressieve therapie inclusief corticosteroïden (uitzondering: < 4 weken toegediend met een dosis gelijk aan ≤ 40 mg/dag prednison is toegestaan)
• Bewijs van aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie op het moment van het bezoek aan de studie-inschrijving
• Aanhoudende door drugs geïnduceerde leverbeschadiging, chronische actieve hepatitis B (HBV), alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cholangitis, extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiasis, cirrose van de lever of portale hypertensie.
• Aanhoudende alcohol- of drugsverslaving
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of binnen 5 x de halfwaardetijd (t1/2) van het onderzoeksproduct, welke van de twee het langst is, of deelname aan een ander onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Borstvoeding of zwangerschap
• Voorafgaande behandeling met Copanlisib
• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden).
• Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimaal medisch beheer
• HbA1c>8,5%
• Eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische geschiedenis, fysieke bevinding, elektrocardiogram (ECG) bevinding of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon nadelig zou kunnen beïnvloeden of de beoordeling van onderzoeksresultaten zou kunnen schaden.
• Geschiedenis van anafylaxie in verband met eerdere toediening van monoklonale antilichamen.
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voor aanvang van de therapie
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis of gelijktijdige interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker).