Копанлисиб и ритуксимаб у пациентов с лимфомой маргинальной зоны

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

• Подтвержденная положительная CD20-положительная MALT-лимфома de novo или рецидив после местной терапии (включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию) и антибиотикотерапии при H. pylori-положительной лимфоме желудка, возникшей в любой экстранодальной локализации, или не подходящие для нее ИЛИ
• Подтвержденный CD20-положительный de novo или рецидив MZL селезенки после или при отсутствии показаний для местной терапии (включая хирургическое вмешательство и противовирусную терапию вируса гепатита С) с симптоматическим заболеванием ИЛИ
• Подтвержденный CD20-положительный de novo или рецидив узловой MZL Процедуры диагностики тканей должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование и должны включать диагностику в референтном центре патологии. Биопсийный материал эксцизионной или толстой биопсии должен быть представлен для ретроспективного центрального подтверждения. Образцы тканей, датированные > 12 месяцев до информированного согласия, могут быть приняты только в том случае, если материал ткани доступен для ретроспективного подтверждения, если нет клинических показаний для трансформации заболевания и если запрос на дополнительную биопсию будет неэтичным обращением с пациентом.

У пациентов с МЗЛ селезенки без ткани селезенки, доступной для гистологического исследования, диагноз может быть подтвержден наличием спленомегалии и типичными морфологическими и иммунофенотипическими находками в крови и костном мозге. Костный мозг (приемлемый за 12 недель до начала лечения) должен быть представлен для ретроспективного центрального подтверждения.

- Пациенты, нуждающиеся в лечении: для пациентов с симптоматическим селезеночным, узловым или нежелудочным экстранодальным заболеванием MZL, которое является de novo или имеет рецидив после местной терапии (например, хирургического вмешательства или лучевой терапии) и требует лечения по оценке исследователя.

Для узловой MZL и экстрагастральной лимфомы MALT:

- По крайней мере одно двумерное измеримое поражение (≥ 1,5 см в наибольшем измерении по данным КТ или МРТ). См. Приложение C.

Для СМЗЛ:

Для MZL селезенки необходимо увидеть увеличенную селезенку на КТ и инфильтрацию клеток лимфомы в костном мозге и/или периферической крови. См. также Приложение E.

Должен быть выполнен хотя бы один из следующих критериев:

• Массивная прогрессирующая или болезненная спленомегалия
• одна из следующих симптоматических/прогрессирующих цитопений: Hb < 10 г/дл, или Plat < 80 000/мкл, или нейтропения < 1000/мкл, независимо от причины (аутоиммунный или гиперспленизм или инфильтрация костного мозга)
• SMZL с сопутствующей инфекцией гепатита С, которая не ответила или рецидивировала после интерферона и/или рибавирина и/или прямых противовирусных препаратов (пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС подходят только в том случае, если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС).
• спленэктомированные пациенты с быстрым повышением количества лимфоцитов, развитием лимфаденопатии или вовлечением экстранодальных участков, если они не подходят для местной терапии.

Для желудочной MALT-лимфомы:

Для желудочной MALT-лимфомы достаточно клинических данных MZL, наблюдаемых при гастроэндоскопии. Нет необходимости показывать поддающееся измерению поражение с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. См. Приложение D.

Включение возможно для пациентов с:

• H. pylori-негативное заболевание de novo или после местной терапии (т.
• H. pylori-положительное заболевание, которое остается стабильным, прогрессирует или рецидивирует после антибактериальной терапии.

Другие:

• Возраст >= 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
• Исходное количество тромбоцитов >= 50 x 109/л (если это не связано с инфильтрацией костного мозга лимфомой), абсолютное количество нейтрофилов >= 0,75 x 109/л.

• Соответствовать следующим лабораторным критериям перед лечением во время скринингового визита, проведенного в течение 28 дней после включения в исследование (если только это не связано с лежащей в основе лимфомой):

  • ASAT (SGOT): <= в 3 раза превышает верхний предел нормального значения лабораторной лаборатории
  • ALAT (SGPT): <= 3 раза превышает верхний предел нормального значения лабораторной лаборатории
  • Общий билирубин: <= 2 мг/дл или в 2 раза выше верхнего предела лабораторного нормального значения в учреждении, если оно явно не связано с заболеванием (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера)
• СКФ ≥ 40 мл/мин/1,73 м²
• Отрицательные антитела к ВИЧ
• Положительные результаты теста на хроническую инфекцию HBV (определяется как положительная серология HBsAg): пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией HBV (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный результат на общее количество HBcAb) могут быть включены, если ДНК HBV не определяется, при условии, что они готовы ежемесячно проходить ДНК. тестирование. Пациенты с защитными титрами HBsAb после вакцинации или предшествующего, но вылеченного гепатита В имеют право на участие.
• Положительные результаты теста на гепатит С (серологическое тестирование на антитела к вирусу гепатита С [ВГС]): пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Беременность β-ХГЧ отрицательный. Только для женщин детородного возраста (т. фертильны, после менархе и до наступления постменопаузы, если только не бесплодны навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию); β-ХГЧ в сыворотке или моче должен быть отрицательным во время скрининга и при посещении для включения в исследование.
• Женщины детородного возраста в пременопаузе должны согласиться на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью на протяжении терапии до 12 месяцев после окончания терапии. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральный прием). , интравагинальные или трансдермальные), гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая), внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС), двусторонняя закупорка маточных труб, вазэктомия партнера или половое воздержание. Противозачаточные средства и тестирование на беременность требуются в соответствии с рекомендациями CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Мужчины должны согласиться не заводить ребенка на время терапии и в течение 6 месяцев после нее (использование презерватива) и должны дать согласие на то, чтобы посоветовать женщине-партнерше использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, исследования изображений, лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
• Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что субъект осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных преимуществах, возможных побочных эффектах, потенциальных рисках и неудобства и другие соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

• Статус производительности ECOG ≥ 2
• Нелимфоидное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением следующего: адекватно пролеченный локальный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря, бессимптомный рак предстательной железы без известных метастазов и без необходимости в терапии или требующий только гормональная терапия и с нормальным специфическим антигеном простаты в течение ≥1 года до визита для включения в исследование, другой рак 1 или 2 стадии, пролеченный с лечебной целью и в настоящее время в полной ремиссии, в течение ≥3 лет.
• Лимфома центральной нервной системы, лептоменингеальная лимфома или гистологические признаки трансформации в высокозлокачественную или диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
• Постоянная иммуносупрессивная терапия, включая кортикостероиды (исключение < 4 недель, допускается введение в дозе, эквивалентной ≤ 40 мг/сут преднизолона)
• Доказательства продолжающейся системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции во время визита для включения в исследование.
• Продолжающееся лекарственное поражение печени, хронический активный гепатит В (ВГВ), алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный холангит, внепеченочная обструкция, вызванная желчнокаменной болезнью, цирроз печени или портальная гипертензия.
• Постоянная алкогольная или наркотическая зависимость
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 30 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения (t1/2) исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше, или участие в другом испытании в течение 30 дней до включения в данное исследование.
• Грудное вскармливание или беременность
• Предшествующее лечение копанлисибом
• Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес).
• Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
• HbA1c>8,5%
• Предыдущее или текущее клинически значимое заболевание, состояние здоровья, хирургический анамнез, физические данные, результаты электрокардиограммы (ЭКГ) или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на безопасность субъекта или ухудшить оценку результатов исследования.
• История анафилаксии в связи с предыдущим введением моноклональных антител.
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до начала терапии
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости
• Анамнез или сопутствующее интерстициальное заболевание легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя).