Copanlisib e Rituximab nei pazienti con linfoma della zona marginale

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

• Linfoma MALT CD20 positivo confermato de novo o recidivato in seguito o non idoneo per terapia locale (inclusa chirurgia, radioterapia) e antibiotici per linfoma gastrico positivo per H. pylori insorto in qualsiasi sito extranodale OPPURE
• CD20 positivo de novo confermato o MZL splenico recidivato in seguito o non idoneo per la terapia locale (inclusa la chirurgia e la terapia antivirale per il virus dell'epatite C) con malattia sintomatica OPPURE
• Le procedure diagnostiche del tessuto MZL linfonodale confermato CD20 positivo de novo o recidivato devono essere eseguite entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio e devono includere la diagnostica da parte di un centro patologico di riferimento. Il materiale bioptico da una biopsia escissionale o core deve essere presentato per la conferma centrale retrospettiva. I campioni di tessuto datati > 12 mesi prima del consenso informato possono essere accettati solo se il materiale tissutale è disponibile per la conferma retrospettiva, se non vi è alcuna indicazione clinica per la trasformazione della malattia e se la richiesta di biopsia aggiuntiva sarebbe un trattamento non etico del paziente.

Nei pazienti con MZL splenico senza tessuto splenico disponibile per l'esame istologico, la diagnosi può essere confermata dalla presenza di splenomegalia e dai tipici reperti morfologici e immunofenotipici nel sangue e nel midollo osseo. Il midollo osseo (accettabile fino a 12 settimane prima dell'inizio del trattamento) deve essere sottoposto a conferma centrale retrospettiva.

- Pazienti che necessitano di trattamento: per i pazienti con malattia MZL extranodale splenica, linfonodale o non gastrica sintomatica che è de novo o che ha avuto una recidiva dopo terapia locale (ad es. Chirurgia o radioterapia) e richiede terapia, come valutato dallo sperimentatore.

Per MZL nodale e linfoma MALT extragastrico:

- Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente (≥ 1,5 cm nella sua dimensione maggiore mediante TAC o risonanza magnetica). Si prega di fare riferimento all'Appendice C.

Per SMZL:

Per MZL splenico, una milza ingrossata alla TAC e l'infiltrazione di cellule di linfoma devono essere viste nel midollo osseo e/o nel sangue periferico. Si veda anche l'Appendice E.

Deve essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri:

• Splenomegalia voluminosa progressiva o dolorosa
• una delle seguenti citopenie sintomatiche/progressive: Hb < 10 g/dL, o Plat < 80.000 /µL, o neutropenia < 1000/µL, qualunque sia la ragione (autoimmune o ipersplenismo o infiltrazione midollare)
• SMZL con concomitante infezione da epatite C che non ha risposto o ha avuto una ricaduta dopo interferone e/o ribavirina e/o agenti antivirali diretti (i pazienti positivi per anticorpi HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per HCV RNA).
• pazienti splenectomizzati con conta dei linfociti in rapido aumento, sviluppo di linfoadenopatia o coinvolgimento di siti extranodali se non idonei alla terapia locale.

Per il linfoma MALT gastrico:

Per il linfoma MALT gastrico, l'evidenza clinica del MZL visto dalla gastroendoscopia è sufficiente. Non è necessario mostrare una lesione misurabile mediante TAC o risonanza magnetica. Si prega di fare riferimento all'Appendice D.

L'inclusione è possibile per i pazienti con:

• Malattia H. pylori-negativa de novo o successiva o non idonea alla terapia locale (ad es. chirurgia, radioterapia o antibiotici) o dopo terapia sistemica.
• Malattia positiva per H. pylori che è rimasta stabile, è progredita o è recidivata dopo la terapia antibiotica.

Altri:

• Età >= 18 anni
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Conta piastrinica al basale >= 50 x 109/L (se non dovuta a infiltrazione del midollo osseo da parte del linfoma), conta assoluta dei neutrofili >= 0,75 x 109/L.

• Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio di pretrattamento alla visita di screening condotta entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio (a meno che non sia dovuto a un linfoma sottostante):

  • ASAT (SGOT): <= 3 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale
  • ALAT (SGPT): <= 3 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale
  • Bilirubina totale: <= 2 mg/dL o 2 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale, a meno che non sia chiaramente correlato alla malattia (eccetto se dovuto alla sindrome di Gilbert)
• VFG ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Anticorpo HIV negativo
• Risultati positivi del test per infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva): i pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e HBcAb totale positivo) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a DNA mensile test. Sono ammissibili i pazienti che hanno titoli protettivi di HBsAb dopo la vaccinazione o l'epatite B precedente ma guarita.
• Risultati positivi del test per l'epatite C (test sierologico per gli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV]): i pazienti positivi per gli anticorpi per l'HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Gravidanza β-HCG negativo. Solo per le donne in età fertile (ad es. fertile, dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale); β-HCG sierico o urinario deve essere negativo durante lo screening e alla visita di iscrizione allo studio
• Le donne fertili in premenopausa devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata della terapia fino a 12 mesi dopo la fine della terapia. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto come la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale , intravaginale o transdermico), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Contraccezione e test di gravidanza sono richiesti secondo le raccomandazioni CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Gli uomini devono accettare di non procreare per tutta la durata della terapia e 6 mesi dopo (uso del preservativo) e devono accettare di consigliare a una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, gli studi di imaging, i test di laboratorio, le altre procedure dello studio e le restrizioni dello studio.
• Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il soggetto è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali benefici, dei possibili effetti collaterali, dei potenziali rischi e disagi e altri aspetti pertinenti della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

• Performance status ECOG ≥ 2
• Storia di un tumore maligno non linfoide ad eccezione dei seguenti: carcinoma basocellulare locale o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia o che richiedono solo terapia ormonale e con normale antigene prostatico specifico per ≥1 anno prima della visita di iscrizione allo studio, altro tumore di stadio 1 o 2 trattato con intento curativo e attualmente in remissione completa, per ≥3 anni.
• Linfoma del sistema nervoso centrale, linfoma leptomeningeo o evidenza istologica di trasformazione in linfoma a grandi cellule B di alto grado o diffuso.
• Terapia immunosoppressiva in corso inclusi i corticosteroidi (eccezione < 4 settimane somministrate a una dose equivalente a ≤ 40 mg/die di prednisone è consentita)
• Evidenza di infezione sistemica batterica, fungina o virale in corso al momento della visita di iscrizione allo studio
• Danno epatico indotto da farmaci in corso, epatite cronica attiva B (HBV), malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, colangite biliare primitiva, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale.
• Dipendenza da alcol o droghe in corso
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 30 giorni o entro 5 volte l'emivita (t1/2) del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia più lungo, o partecipazione a un altro studio entro 30 giorni prima dell'ingresso in questo studio
• Allattamento o gravidanza
• Precedente trattamento con Copanlisib
• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi).
• Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
• HbA1c>8,5%
• - Malattia clinicamente significativa precedente o in corso, condizione medica, anamnesi chirurgica, riscontro fisico, riscontro di elettrocardiogramma (ECG) o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire negativamente sulla sicurezza del soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
• Storia di anafilassi in associazione con precedente somministrazione di anticorpi monoclonali.
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia o malattia polmonare interstiziale concomitante di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore).