Copanlisib und Rituximab bei Marginalzonen-Lymphom-Patienten

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Bestätigtes CD20-positives MALT-Lymphom de novo oder Rückfall nach oder nicht geeignet für eine lokale Therapie (einschließlich Operation, Strahlentherapie) und Antibiotika für H. pylori-positives Magenlymphom, das an einer extranodalen Stelle aufgetreten ist ODER
• Bestätigtes CD20-positives De-novo- oder rezidiviertes Milz-MZL nach oder ohne Eignung für eine lokale Therapie (einschließlich Operation und antivirale Therapie für das Hepatitis-C-Virus) mit symptomatischer Erkrankung ODER
• Bestätigte CD20-positive De-novo- oder rezidivierte nodale MZL-Gewebediagnostikverfahren müssen innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt durchgeführt werden und müssen die Diagnostik durch ein Referenzzentrum für Pathologie beinhalten. Biopsiematerial einer Exzisions- oder Stanzbiopsie muss zur nachträglichen zentralen Bestätigung eingereicht werden. Gewebeproben, die > 12 Monate vor der Einverständniserklärung datiert wurden, können nur akzeptiert werden, wenn Gewebematerial zur nachträglichen Bestätigung verfügbar ist, wenn es keine klinische Indikation für eine Transformation der Krankheit gibt und wenn die Anforderung einer zusätzlichen Biopsie eine unethische Behandlung des Patienten darstellen würde.

Bei Patienten mit Milz-MZL ohne Milzgewebe, das für eine histologische Untersuchung verfügbar ist, kann die Diagnose durch das Vorhandensein einer Splenomegalie und typischer morphologischer und immunphänotypischer Befunde im Blut und Knochenmark bestätigt werden. Knochenmark (akzeptabel bis 12 Wochen vor Behandlungsbeginn) muss zur nachträglichen zentralen Bestätigung eingereicht werden.

- Behandlungsbedürftige Patienten: Für Patienten mit symptomatischer MZL-Erkrankung der Milz, nodalen oder nicht gastralen extranodalen MZL, die de novo aufgetreten ist oder nach lokaler Therapie (d. h. Operation oder Strahlentherapie) rezidiviert ist und eine Therapie erfordert, wie vom Prüfarzt beurteilt.

Für nodales MZL und extragastrisches MALT-Lymphom:

- Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (≥ 1,5 cm in ihrer größten Ausdehnung durch CT-Scan oder MRT). Siehe Anhang C.

Für SMZL:

Bei Milz-MZL muss eine vergrößerte Milz im CT-Scan und Lymphomzellinfiltration im Knochenmark und/oder peripheren Blut gesehen werden. Siehe auch Anhang E.

Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:

• Massive progressive oder schmerzhafte Splenomegalie
• eine der folgenden symptomatischen/progressiven Zytopenien: Hb < 10 g/dl oder Plat < 80.000/µl oder Neutropenie < 1000/µl, unabhängig von der Ursache (Autoimmun oder Hypersplenismus oder Knochenmarkinfiltration)
• SMZL mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion, die auf Interferon und/oder Ribavirin und/oder direkte antivirale Mittel nicht angesprochen hat oder danach rezidiviert ist (Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist).
• splenektomierte Patienten mit schnell ansteigender Lymphozytenzahl, Entwicklung einer Lymphadenopathie oder Beteiligung extranodaler Stellen, wenn sie nicht für eine lokale Therapie geeignet sind.

Bei Magen-MALT-Lymphom:

Für das MALT-Lymphom des Magens ist der klinische Nachweis des MZL durch Gastroendoskopie ausreichend. Es ist nicht erforderlich, eine messbare Läsion durch CT-Scan oder MRT zu zeigen. Siehe Anhang D.

Eine Aufnahme ist möglich für Patienten mit:

• H. pylori-negative Erkrankung de novo oder nach lokaler Therapie (d. h. Operation, Strahlentherapie oder Antibiotika) oder nach systemischer Therapie oder nicht geeignet für eine lokale Therapie.
• H. pylori-positive Krankheit, die nach einer Antibiotikatherapie stabil geblieben ist, fortgeschritten ist oder einen Rückfall erlitten hat.

Andere:

• Alter >= 18 Jahre
• Lebenserwartung >3 Monate.
• Baseline-Thrombozytenzahl >= 50 x 109/l (falls nicht aufgrund einer BM-Infiltration durch das Lymphom), absolute Neutrophilenzahl >= 0,75 x 109/l.

• Erfüllen Sie die folgenden Vorbehandlungs-Laborkriterien beim Screening-Besuch, der innerhalb von 28 Tagen nach Studienaufnahme durchgeführt wird (außer aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms):

  • ASAT (SGOT): <= 3-fache Obergrenze des institutionellen Labornormalwerts
  • ALAT (SGPT): <= 3 Mal die Obergrenze des institutionellen Labornormalwerts
  • Gesamtbilirubin: <= 2 mg/dL oder 2-fache Obergrenze des institutionellen Labornormalwerts, sofern nicht eindeutig mit der Krankheit verbunden (außer bei Gilbert-Syndrom)
• GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Negativer HIV-Antikörper
• Positive Testergebnisse für chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie): Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich einer monatlichen DNA-Untersuchung zu unterziehen testen. Patienten mit schützenden HBsAb-Titern nach Impfung oder früherer, aber geheilter Hepatitis B sind geeignet.
• Positive Testergebnisse für Hepatitis C (serologischer Test auf Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper): Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist.
• Schwangerschaft β-HCG negativ. Nur für Frauen im gebärfähigen Alter (d.h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, es ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie); β-HCG im Serum oder Urin muss während des Screenings und beim Besuch bei der Aufnahme in die Studie negativ sein
• Prämenopausale fruchtbare Frauen müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Therapie bis zu 12 Monate nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z , intravaginal oder transdermal), hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar oder implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie beim Partner oder sexuelle Abstinenz. Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests sind gemäß den CTFG-Empfehlungen erforderlich (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Männer müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Therapie und 6 Monate danach (Verwendung eines Kondoms) kein Kind zu zeugen, und müssen sich bereit erklären, einer Partnerin zu raten, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Arzneimittelverabreichungspläne, Bildgebungsstudien, Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Proband der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenziellen Nutzen, mögliche Nebenwirkungen, potenzielle Risiken und informiert wurde Beschwerden und andere relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

• ECOG-Leistungsstatus ≥ 2
• Vorgeschichte einer nicht-lymphatischen Malignität mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, zervikales Karzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur mit Bedarf Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥ 1 Jahr vor dem Studienbesuch, anderer Krebs im Stadium 1 oder 2, behandelt mit kurativer Absicht und derzeit in vollständiger Remission, für ≥ 3 Jahre.
• Lymphom des zentralen Nervensystems, leptomeningeales Lymphom oder histologischer Nachweis einer Transformation in ein hochgradiges oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
• Laufende immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden (Ausnahme < 4 Wochen, verabreicht in einer Dosis von ≤ 40 mg/Tag Prednison ist erlaubt)
• Nachweis einer anhaltenden systemischen Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion zum Zeitpunkt des Besuchs der Studienanmeldung
• Anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis B (HBV), alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Cholangitis, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension.
• Anhaltende Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit (t1/2) des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn dieser Studie
• Stillen oder Schwangerschaft
• Vorbehandlung mit Copanlisib
• Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen).
• Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
• HbA1c > 8,5 %
• Frühere oder anhaltende klinisch signifikante Krankheit, medizinischer Zustand, chirurgische Vorgeschichte, körperlicher Befund, Elektrokardiogramm (EKG)-Befund oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
• Anaphylaxie in der Anamnese in Verbindung mit früherer Verabreichung von monoklonalen Antikörpern.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Vorgeschichte oder gleichzeitige interstitielle Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt).