Copanlisib y rituximab en pacientes con linfoma de la zona marginal

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

• Linfoma MALT CD20 positivo confirmado de novo o en recaída después de o no elegible para terapia local (incluyendo cirugía, radioterapia) y antibióticos para linfoma gástrico positivo para H. pylori surgido en cualquier sitio extraganglionar O
• CD20 positivo confirmado de novo o MZL esplénico recidivante después de o no ser elegible para la terapia local (incluida la cirugía y la terapia antiviral para el virus de la hepatitis C) con enfermedad sintomática O
• CD20 positivo confirmado de novo o MZL ganglionar en recaída Los procedimientos de diagnóstico de tejido deben realizarse dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio y deben incluir diagnósticos realizados por un centro de patología de referencia. El material de biopsia de una biopsia por escisión o de núcleo debe enviarse para confirmación central retrospectiva. Las muestras de tejido fechadas > 12 meses antes del consentimiento informado pueden aceptarse solo si el material de tejido está disponible para confirmación retrospectiva, si no hay indicación clínica de transformación de la enfermedad y si la solicitud de biopsia adicional sería un tratamiento poco ético para el paciente.

En pacientes con MZL esplénico sin tejido esplénico disponible para revisión histológica, el diagnóstico puede confirmarse por la presencia de esplenomegalia y hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos típicos en la sangre y la médula ósea. La médula ósea (aceptable hasta 12 semanas antes del inicio del tratamiento) debe enviarse para confirmación central retrospectiva.

- Pacientes que necesitan tratamiento: Para pacientes con enfermedad sintomática del MZL esplénica, ganglionar o extraganglionar no gástrica que es de novo o ha recaído después de la terapia local (es decir, cirugía o radioterapia) y requiere terapia, según lo evalúe el investigador.

Para MZL ganglionar y linfoma MALT extragástrico:

- Al menos una lesión medible bidimensionalmente (≥ 1,5 cm en su dimensión más grande por tomografía computarizada o resonancia magnética). Consulte el Apéndice C.

Para SMZL:

Para el MZL esplénico, se debe observar un agrandamiento del bazo en la tomografía computarizada e infiltración de células de linfoma en la médula ósea y/o sangre periférica. Consulte también el Apéndice E.

Se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

• Esplenomegalia voluminosa progresiva o dolorosa
• una de las siguientes citopenias sintomáticas/progresivas: Hb < 10 g/dL, o Plat < 80.000/µL, o neutropenia < 1000/µL, cualquiera que sea el motivo (autoinmune o hiperesplenismo o infiltración de la médula ósea)
• SMZL con infección por hepatitis C concomitante que no ha respondido o ha recaído después de interferón y/o ribavirina y/o agentes antivirales directos (los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC).
• pacientes esplenectomizados con recuentos de linfocitos que aumentan rápidamente, desarrollo de linfadenopatía o compromiso de sitios extraganglionares si no son elegibles para terapia local.

Para el linfoma MALT gástrico:

Para el linfoma MALT gástrico, la evidencia clínica del MZL visto por gastroendoscopia es suficiente. No es necesario mostrar una lesión medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Consulte el Apéndice D.

La inclusión es posible para pacientes con:

• Enfermedad negativa para H. pylori de novo o después o no ser elegible para terapia local (es decir, cirugía, radioterapia o antibióticos) o después de terapia sistémica.
• Enfermedad positiva para H. pylori que ha permanecido estable, progresado o recaído después de la terapia con antibióticos.

Otros:

• Edad >= 18 años
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Recuento de plaquetas inicial >= 50 x 109/L (si no se debe a la infiltración de MO por el linfoma), Recuento absoluto de neutrófilos >= 0,75 x 109/L.

• Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio previos al tratamiento en la visita de selección realizada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio (a menos que se deba a un linfoma subyacente):

  • ASAT (SGOT): <= 3 veces el límite superior del valor normal del laboratorio institucional
  • ALAT (SGPT): <= 3 veces el límite superior del valor normal del laboratorio institucional
  • Bilirrubina total: <= 2 mg/dL o 2 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional, a menos que esté claramente relacionado con la enfermedad (excepto si se debe al síndrome de Gilbert)
• TFG ≥ 40 ml/min/1,73 m²
• Anticuerpo VIH negativo
• Resultados positivos de la prueba para la infección crónica por VHB (definida como serología HBsAg positiva): los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales. pruebas. Los pacientes que tienen títulos protectores de HBsAb después de la vacunación o hepatitis B previa pero curada son elegibles.
• Resultados positivos de la prueba para hepatitis C (pruebas serológicas de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC]): los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Embarazo β-HCG negativo. Solo para mujeres en edad fértil (es decir, fértiles, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que sean permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral); La β-HCG en suero u orina debe ser negativa durante la selección y en la visita de inscripción en el estudio.
• Las mujeres fértiles premenopáusicas deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la terapia hasta 12 meses después de finalizar la terapia. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente, como la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral). , intravaginal o transdérmico), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Se requieren métodos anticonceptivos y pruebas de embarazo de acuerdo con las recomendaciones de CTFG (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf).
• Los hombres deben estar de acuerdo en no engendrar un hijo durante la terapia y 6 meses después (uso de un condón) y deben estar de acuerdo en aconsejar a una pareja femenina que use un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, los estudios de imágenes, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, beneficios potenciales, efectos secundarios posibles, riesgos potenciales y incomodidades y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

• Estado funcional ECOG ≥ 2
• Antecedentes de una neoplasia maligna no linfoide, excepto por lo siguiente: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento o que solo requiere terapia hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ≥1 año antes de la visita de inscripción en el estudio, otro cáncer en etapa 1 o 2 tratado con intención curativa y actualmente en remisión completa, durante ≥3 años.
• Linfoma del sistema nervioso central, linfoma leptomeníngeo o evidencia histológica de transformación a un linfoma difuso o de alto grado de células B grandes.
• Terapia inmunosupresora continua que incluye corticosteroides (excepto < 4 semanas administradas a una dosis equivalente a ≤ 40 mg/día se permite prednisona)
• Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso en el momento de la visita de inscripción en el estudio
• Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatitis B activa crónica (VHB), hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
• Adicción continua al alcohol o las drogas
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días o dentro de 5 veces la vida media (t1/2) del producto en investigación, lo que sea más largo, o participar en otro ensayo dentro de los 30 días anteriores a ingresar a este estudio
• lactancia o embarazo
• Tratamiento previo con Copanlisib
• Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses).
• Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• HbA1c>8,5%
• Enfermedad, afección médica, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos, hallazgos en el electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio previas o en curso clínicamente significativas que, en opinión del investigador, podrían afectar negativamente a la seguridad del sujeto o perjudicar la evaluación de los resultados del estudio.
• Antecedentes de anafilaxia en asociación con la administración previa de anticuerpos monoclonales.
• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
• Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial concurrente de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (a juicio del investigador).