新型 Spartalizumab 组合在既往治疗过的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性研究 (PLATforM)
一项随机、开放标签、II 期开放平台研究，评估新型 Spartalizumab (PDR001) 组合在先前治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中的疗效和安全性
研究概览
详细说明
本研究是一项随机、开放标签、两部分、多中心、开放平台的 II 期研究，旨在评估抗 PD-1 抗体 PDR001 与新药联合用于既往治疗的不可切除或转移性癌症的疗效和安全性黑色素瘤。 此外，根据中期分析结果添加了非随机单臂试验，以评估 PDR001 联合 LAG525 在既往接受过治疗的不可切除或转移性 LAG-3 阳性黑色素瘤受试者中的疗效和安全性。
该研究由选择部分和扩展部分两部分组成，分别适用于随机和非随机部分。 在随机部分，参与者被随机分配到可供招募的四个组合组之一：
- 第 1 组：LAG525 600 mg 静脉注射 (i.v.) 每 4 周 (Q4W) 和 PDR001 400 mg i.v. Q4W。
- 第 2 组：INC280 400 mg 口服（口服），每日两次（BID）和 PDR001 400 mg 静脉注射。 Q4W。
- 第 3 组：每 4 周（第 4 周）皮下注射 ACZ885 300 mg，静脉注射 PDR001 400 mg。 Q4W。
- 第 4 组：LEE011 600 mg 口服在 28 天周期的第 1-21 天每天一次 (QD)，PDR001 400 mg 静脉注射。 Q4W。
在每次中期分析中，做出以下决定：(1) 哪一组符合预先指定的疗效标准并扩展到扩展部分，(2) 哪一组继续参加选择部分（最多 45 名受试者），以及（3 ）考虑到疗效、安全性和生物标志物数据，哪些药物因无效而停用。 扩展阶段仅包括在符合选择部分预先指定标准的组合组中招募受试者。
在非随机部分，开放了一个组合组用于选择部分的注册：
• 第 1A 组：LAG525 600 mg 静脉注射 Q4W 和 PDR001 400 毫克静脉注射 Q4W，在根据肿瘤 LAG-3 状态选择的人群中进行评估。
仅当臂 1A 满足该臂预先指定的标准时，它才有资格参加扩展部分。
参与者以 28 天为周期接受与其指定组相对应的研究治疗，直至疾病进展（根据使用 RECIST v1.1 标准的当地评估确定），或直到发生某些事件，例如不可接受的毒性、开始后续抗癌治疗治疗、撤回同意、研究者的决定、失访、死亡或申办者终止研究。 停止研究治疗后，所有受试者在最后一次接受研究治疗后的 150 天内接受安全性评估监测。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
- Novartis Investigative Site
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1E2
- Novartis Investigative Site
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Dresden、德国、01307
- Novartis Investigative Site
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Essen、德国、45147
- Novartis Investigative Site
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Hamburg、德国、20246
- Novartis Investigative Site
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Kiel、德国、24105
- Novartis Investigative Site
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Muenchen、德国、81377
- Novartis Investigative Site
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Napoli、意大利、80131
- Novartis Investigative Site
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BG
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Bergamo、BG、意大利、24127
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano、MI、意大利、20133
- Novartis Investigative Site
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Marseille、法国、13009
- Novartis Investigative Site
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Paris 10、法国、75475
- Novartis Investigative Site
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Villejuif、法国、94800
- Novartis Investigative Site
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New South Wales
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North Sydney、New South Wales、澳大利亚、2060
- Novartis Investigative Site
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Novartis Investigative Site
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Zuerich、瑞士、8091
- Novartis Investigative Site
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- University of California Los Angeles
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Los Angeles、California、美国、90025
- The Angeles Clinic and Research Institute
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center .
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Massachusetts Gen. Hospital CC
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New York
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New York、New York、美国、10016
- NYU Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center Perlmutter Cancer Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Medical Center
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London、英国、SW3 6JJ
- Novartis Investigative Site
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Manchester、英国、M20 4BX
- Novartis Investigative Site
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Middlesex
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Northwood、Middlesex、英国、HA6 2RN
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam、荷兰、1066 CX
- Novartis Investigative Site
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Rotterdam、荷兰、3015 GD
- Novartis Investigative Site
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Madrid、西班牙、28009
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona、Catalunya、西班牙、08036
- Novartis Investigative Site
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Hospitalet de LLobregat、Catalunya、西班牙、08907
- Novartis Investigative Site
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
第 1、2、3、4 组的主要纳入标准：
- 使用 AJCC 第 8 版进行组织学确认的不可切除或转移性 IIIB/C/D 或 IV 期黑色素瘤
- 以前治疗过不可切除或转移性黑色素瘤：
- 患有 V600BRAF 野生型疾病的受试者必须事先接受过使用抗 PD-1/PD-L1 治疗不可切除或转移性黑色素瘤的全身治疗。 此外，受试者可能已接受抗 CTLA-4 作为单一药物或与抗 PD-1/PD-L1 联合使用，无论顺序如何。 不允许对晚期或转移性黑色素瘤进行额外的全身治疗。
对于不可切除或转移性黑色素瘤，最多允许进行两条先前的全身治疗。
先前治疗的最后一剂（抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4）必须在随机化前 4 周以上接受。
- 患有 V600BRAF 突变疾病的受试者必须事先接受过使用抗 PD-1/PD-L1 和 V600BRAF 抑制剂治疗不可切除或转移性黑色素瘤的全身治疗。 此外，受试者可能已接受抗 CTLA-4 作为单一药物或与抗 PD-1/PD-L1 或 MEK 抑制剂（与 V600BRAF 抑制剂联合或作为单一药物）的组合，而与顺序无关。 不允许对晚期或转移性黑色素瘤进行额外的全身治疗。
最多允许对不可切除或转移性黑色素瘤进行三种先前的全身治疗。
先前治疗的最后一剂必须在随机分组前超过 4 周（对于抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4）或超过 2 周（对于 V600BRAF 或 MEK 抑制剂）。
- 所有受试者（患有 V600BRAF 野生型疾病和患有 V600BRAF 突变疾病）必须根据 RECIST v1.1 在进入研究之前接受最后一次治疗期间/之后以及使用抗 PD1/PD 治疗期间/之后记录疾病进展-L1。 最后一次进展必须发生在研究随机化之前的 12 周内。
- ECOG 体能状态 0-2
- 根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量的病灶
- 至少一个病灶，适合按照方案中指定的活检指南进行顺序强制性肿瘤活检（筛查和治疗）。 必须依次对同一病变进行活检。
- 筛选肿瘤活检必须满足协议中概述的组织质量标准，由当地病理学家评估
Arm 1A 的主要纳入标准：
- 根据 AJCC 第 8 版，经组织学确认的不可切除或转移性 IIIB/C/D 或 IV 期黑色素瘤
以前治疗过不可切除或转移性黑色素瘤：
- 所有受试者必须接受过抗 PD-1 检查点抑制剂治疗（即 pembrolizumab 或 nivolumab）作为单一疗法或与 ipilimumab 联合作为入组前最后的全身疗法，并且必须根据 RECIST v1.1 确认疾病进展（在后续扫描中确认，可以是筛选期间执行的扫描）同时或在入学前进行此治疗后。
- 患有 V600BRAF 野生型疾病的受试者必须接受过不超过 2 次既往全身治疗，包括既往抗 PD-1/PD-L1（作为单一疗法或与 ipilimumab 联合）
- 患有 V600BRAF 突变疾病的受试者必须接受过不超过 3 种既往全身治疗，包括抗 PD-1/PD-L1（作为单一疗法或与 ipilimumab 联合）和 V600BRAF 抑制剂（作为单一疗法或与 MEK 抑制剂联合）
- 最后一剂基于抗 PD-1 的治疗必须在第一剂研究治疗前 4 周以上接受。
- 最后记录的疾病进展必须发生在研究治疗药物首次给药前 12 周内
- 不允许对晚期或转移性黑色素瘤进行额外的全身治疗（这包括例如肿瘤浸润淋巴细胞治疗）
- ECOG 体能状态 0-1
- 根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量的病灶
- 受试者的基线肿瘤样本必须根据中央评估对 LAG-3 呈阳性
所有组合臂共有的关键排除标准：
- 患有葡萄膜或粘膜黑色素瘤的受试者
- 筛选时存在临床活动性或不稳定的脑转移。
- 在随机分组/入组前 3 个月内使用过任何针对传染病的活疫苗。
- 在随机化/登记时需要全身抗生素治疗的活动性感染。
- 患有需要在随机化/登记后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
- 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史。
- 先前的同种异体骨髓或实体器官移植
- 已知对本研究中使用的任何研究药物过敏史
- 既往使用任何在研药物或除抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 以外的任何其他药物（如果受试者患有 V600BRAF 突变疾病，则使用 V600BRAF 和 MEK 抑制剂）对不可切除或转移性黑色素瘤进行过全身治疗。 在研究治疗开始前不到 6 个月完成的既往黑色素瘤新辅助和/或辅助治疗
- 心肌炎的病史或当前诊断
- 筛选时心脏肌钙蛋白 T（或肌钙蛋白 I）水平 > 2 x ULN
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 臂：LAG525 + PDR001（随机部分）
参与者随机接受每 4 周静脉注射 600 毫克剂量的 LAG525，每 4 周静脉注射 400 毫克剂量的 PDR001 联合治疗
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每 4 周静脉注射 400 毫克 PDR001
其他名称：
每 4 周静脉注射 600 毫克 LAG525
其他名称：
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实验性的：第2臂：INC280+PDR001（随机部分）
参与者随机接受 INC280 口服治疗，剂量为 400 毫克，每天两次，联合 PDR001 静脉注射，剂量为每 4 周 400 毫克
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每 4 周静脉注射 400 毫克 PDR001
其他名称：
400 毫克 INC280，每天口服两次
其他名称：
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实验性的：第 3 臂：ACZ885 + PDR001（随机部分）
参与者随机接受每 4 周皮下注射 300 毫克剂量的 ACZ885，每 4 周静脉注射 400 毫克剂量的 PDR001
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每 4 周静脉注射 400 毫克 PDR001
其他名称：
每 4 周皮下注射 200 mg ACZ885
其他名称：
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实验性的：第 4 臂：LEE011 + PDR001（随机部分）
参与者随机接受 LEE011 口服治疗，剂量为 600 毫克，每天一次，在 28 天周期的第 1-21 天，联合静脉注射 PDR001，剂量为每 4 周 400 毫克
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每 4 周静脉注射 400 毫克 PDR001
其他名称：
在 28 天周期的第 1-21 天每天口服一次 600 毫克 LEE011
其他名称：
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实验性的：第 1A 臂：LAG525 + PDR001（非随机部分）
LAG-3 阳性参与者接受每 4 周静脉注射 600 毫克剂量的 LAG525，并每 4 周静脉注射 400 毫克剂量的 PDR001 联合治疗
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每 4 周静脉注射 400 毫克 PDR001
其他名称：
每 4 周静脉注射 600 毫克 LAG525
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：最长 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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ORR 定义为根据实体瘤标准中的反应评估标准 (RECIST v1.1) 进行的本地审查，并通过计算机断层扫描进行评估，具有确认的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的最佳总体缓解的患者百分比 ( CT）/磁共振成像（MRI）。 CR：所有非淋巴结目标和非目标病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理淋巴结的短轴必须减小至 < 10 mm PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。 |
最长 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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响应持续时间 (DOR)
大体时间：从第一次有记录的疾病进展反应或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）起，评估长达 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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DOR 定义为从首次记录 CR 或 PR 日期到首次记录疾病进展（根据 RECIST v1.1 当地审查并通过 CT/MRI 评估）或因任何原因死亡的日期的时间。 因潜在癌症而继续未进展或死亡的受试者在其最后一次充分的肿瘤评估之日进行审查。 CR：所有非淋巴结目标和非目标病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理淋巴结的短轴必须减小至 < 10 mm PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。 |
从第一次有记录的疾病进展反应或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）起，评估长达 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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总生存期 (OS)
大体时间：从随机化（或非随机部分开始治疗）到因任何原因死亡，评估长达 49 个月（随机部分）和 24 个月（非随机部分）
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OS 定义为从随机化日期（或非随机部分的研究治疗首次给药日期）到因任何原因死亡的日期的时间。
使用 Kaplan-Meier 方法估计 OS 分布，并给出中位数和中位数的 95% 置信区间。
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从随机化（或非随机部分开始治疗）到因任何原因死亡，评估长达 49 个月（随机部分）和 24 个月（非随机部分）
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从随机化（或非随机部分开始治疗）到疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准），评估长达 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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PFS 定义为随机化日期（或非随机部分中研究治疗首次给药的日期）到定义为首次记录的疾病进展的事件日期之间的时间（根据 RECIST v1.1 的本地审查并评估）通过 CT/MRI 检测）或因任何原因死亡。
如果受试者在离开研究或开始后续抗癌治疗之前没有发生事件，则在最后一次充分的肿瘤评估之日对 PFS 进行审查。
使用 Kaplan-Meier 方法估计 PFS 分布，给出中位数和中位数的 95% 置信区间。
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从随机化（或非随机部分开始治疗）到疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准），评估长达 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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疾病控制率（DCR）
大体时间：最长 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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DCR 被定义为具有 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 最佳总体反应的参与者的百分比（根据 RECIST v1.1 的本地审查并通过 CT/MRI 评估）。 CR：所有非淋巴结目标和非目标病灶消失。 此外，指定为目标病灶的任何病理淋巴结的短轴必须减小至 < 10 mm PR：所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考。 SD：既没有足够的收缩来达到 PR 或 CR 的条件，也没有达到进展性疾病的病灶增加的条件。 |
最长 49 个月（随机部分）和 18 个月（非随机部分）
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基线时 PDR001 抗药物抗体 (ADA) 呈阳性结果的参与者百分比
大体时间：在基线
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基线时 PDR001 ADA 呈阳性结果的参与者百分比。
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在基线
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基线时 LAG525 抗药物抗体 (ADA) 呈阳性结果的参与者百分比
大体时间：在基线
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基线时 LAG525 ADA 结果呈阳性的参与者百分比。
仅适用于第 1 组和第 1A 组中注册的参与者。
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在基线
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基线时 ACZ885 抗药物抗体 (ADA) 呈阳性结果的参与者百分比
大体时间：在基线
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基线时 ACZ885 ADA 结果呈阳性的参与者百分比。
仅适用于第 3 组注册的受试者。
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在基线
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PDR001 治疗诱导 ADA 阳性和治疗增强 ADA 阳性的参与者百分比
大体时间：第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT)、EOT 以及 EOT 后 30 和 150 天（评估长达 49 个月的随机部分）和 24 个月非随机部分）。周期=28天
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PDR001 治疗诱导 ADA 检测呈阳性的参与者百分比（基线时 ADA 阴性样本，且至少有一个基线后 ADA 阳性样本的受试者）以及 PDR001 治疗增强 ADA 检测呈阳性的参与者百分比（基线 ADA 滴度阳性的受试者，治疗后提高至 4 倍或更高水平）。
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第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT)、EOT 以及 EOT 后 30 和 150 天（评估长达 49 个月的随机部分）和 24 个月非随机部分）。周期=28天
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LAG525 治疗诱导 ADA 阳性和治疗增强 ADA 阳性的参与者百分比
大体时间：在第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天进行预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT)，EOT（随机部分评估长达 49 个月，非治疗组评估长达 18 个月）随机部分）。周期=28天
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LAG525 治疗诱导 ADA 测试呈阳性的参与者百分比（基线时 ADA 阴性样本，且至少有一个基线后 ADA 阳性样本的受试者）以及 LAG525 治疗增强 ADA 测试呈阳性的参与者百分比（基线时 ADA 滴度为阳性的受试者，治疗后提高至 4 倍或更高水平）。
仅适用于在第 1 组和第 1A 组注册的受试者。
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在第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天进行预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT)，EOT（随机部分评估长达 49 个月，非治疗组评估长达 18 个月）随机部分）。周期=28天
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ACZ885 治疗诱导 ADA 阳性和治疗增强 ADA 阳性的参与者百分比
大体时间：在第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT) 和 EOT（评估长达 40 个月）。周期=28天
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ACZ885 治疗诱导 ADA 测试呈阳性的参与者百分比（基线时 ADA 阴性样本，且至少有一个基线后 ADA 阳性样本的受试者）以及 ACZ885 治疗增强 ADA 测试呈阳性的参与者百分比（基线时 ADA 滴度为阳性的受试者，治疗后提高至 4 倍或更高水平）。
仅适用于第 3 组注册的受试者。
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在第 1、2、3、4、5、6 个周期的第 1 天预输注，此后每 3 个周期进行一次，直至治疗结束 (EOT) 和 EOT（评估长达 40 个月）。周期=28天
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具有良好生物标志物特征 (pFBP) 的参与者百分比
大体时间：基线和治疗 3-4 周后
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生物标志物参数包括：1) 肿瘤浸润 T 细胞 (TIL) 的数量，2) TIL 的激活水平，以及 3) 免疫反应基因表达特征的变化。 对于 TIL 的数量，与基线相比肿瘤 CD8+ 细胞数量的增加被认为是有利的。 TIL 的激活水平通过表达 GzmB（细胞毒活性标记物）或 Ki67（细胞增殖标记物）的肿瘤 CD8+ 细胞的百分比来评估，其中考虑基线后 GZMB+/CD8+ 或 KI67+/CD8+ 的增加有利。 免疫反应基因表达特征的变化通过 T 细胞炎症特征 (TIS) 的水平进行评估，其中相对于基线的增加被认为是有利的。 要被归类为具有 pFBP，受试者必须满足三个生物标志物参数中至少两个的有利标准。 评估了患有 pFBP 的参与者的百分比。 |
基线和治疗 3-4 周后
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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关键字
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其他研究编号
- CPDR001J2201
- 2018-000610-38 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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