TCR 修饰的 T 细胞 MDG1011 在高风险骨髓和淋巴肿瘤中的作用

纳入标准：

1. 在任何临床试验相关活动之前签署书面知情同意书
2. 筛选前最后 4 周内最后一次疾病分期的记录诊断

3. 人类白细胞抗原 (HLA)：

   1. I 期和 II 期（治疗组）：根据基因分型结果，受试者为 HLA-A*02:01 阳性
   2. II 期（同期对照组）：根据基因分型结果，受试者为 HLA-A*02:01 阴性
4. 年龄 ≥ 18 岁
5. 预期寿命至少4个月。
6. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
7. 未计划进行同种异体 HSCT 的受试者（例如，根据疾病特征或受试者特征）。 允许桥接到同种异体 HSCT。
8. 有生育能力的女性在白细胞去除术和淋巴细胞清除性化疗前的血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果必须为阴性。 无生育能力的女性是指绝经超过 2 年或进行过双侧输卵管结扎或子宫切除术的女性。
9. 有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性必须同意在临床试验期间和最后一剂 IMP 后的 6 个月内使用有效的避孕方法。

有效的避孕措施包括：

1. 宫内节育器加1道屏障法；或 (b) 2 种屏障方法。 有效的屏障方法是男用或女用避孕套、隔膜和杀精子剂（含有杀死精子的化学物质的乳膏或凝胶）。

   特定于反洗钱的纳入标准：

   1. 在完成至少 2 个周期的强化诱导化疗或 1 个周期的强化诱导和巩固（中剂量或高剂量阿糖胞苷）化疗后，没有完全缓解/反应 (CR) 或完全缓解伴血液学不完全恢复 (CRi) 和/或
   2. 完成至少 1 个周期的强化诱导化疗后无 CR 或无 CRi，包括至少连续 5 天阿糖胞苷 100-200 mg/m^2 或阿糖胞苷等效方案总剂量不少于 500 mg/m^2每个周期和至少 2 天的蒽环类药物（例如 柔红霉素、伊达比星），无法进行同种异体 HSCT 和/或
   3. 难治性疾病（包括疾病稳定 [SD]、疾病进展 [PD]）或去甲基化药物治疗后疾病复发（例如 阿扎胞苷、地西他滨）和/或
   4. 再诱导或补救治疗后获得的任何 SD、部分反应 (PR)、CRi、CR 和/或
   5. 无法接受同种异体 HSCT 和/或

   6. 异基因 HSCT 后复发的 AML

      1. 移植后至少 100 天
      2. 入组时没有活动性急性或慢性 GvHD 的证据
      3. 如果有需要免疫抑制治疗的急性（> 总体 1 级）或慢性 GvHD（中度/重度）病史，最近 3 个月内没有免疫抑制
      4. 入组前 4 周以及持续和
   7. 成髓细胞必须阳性表达 PRAME

   MDS-特定的纳入标准：

   1. IPSS INT-2 或 High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) 对至少 6 个疗程的阿扎胞苷或 4 个疗程的地西他滨和/或
   2. IPSS INT-1、INT-2 或高级 MDS，在初始反应后复发，并且
   3. 母细胞必须积极表达 PRAME

   MM-特定的纳入标准：

   1. 复发难治性多发性骨髓瘤：

      • 进行性 MM，也定义为疾病复发，定义为：

      1. 血清 M 蛋白从基线增加 25%（绝对增加

         • 0.5 g/dL)、尿 M 蛋白（绝对增加 > 200 mg/天）和/或受累和未受累的游离轻链水平之间的差异（绝对增加 ≥ 10 mg/dL）。
      2. 存在明确的新骨病变和/或软组织浆细胞瘤，并且现有浆细胞瘤的大小明显增加，或不能归因于其他原因的高钙血症。 • 复发和难治性 MM 定义为在患者最后一次治疗后 60 天内疾病进展，至少达到了最低限度的反应。 • 原发性难治性 MM 定义为任何治疗均未能达到至少最低限度反应的疾病。 和
   2. 至少有 3 个先前的治疗线，其中至少有一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节衍生物 (IMiD)。 诱导加或不加造血干细胞移植以及加或不加维持治疗被认为是单一方案。 和

   3. 骨髓瘤细胞必须阳性表达 PRAME

      先发制人白细胞去除术程序的标准

      • 受试者的 HLA-A*02:01 呈阳性，并且他们的母细胞/骨髓瘤细胞表达 PRAME

      • 受试者至少满足某些纳入标准，并且根据研究者的判断，在受试者疾病的进一步发展过程中有可能符合接受 IMP 给药的条件

      • 受试者不满足任何被认为是永久性的排除标准（即

      不可逆的器官功能损害），因此肯定会阻止受试者在未来接受 IMP

      排除标准：

   1. 患有急性早幼粒细胞白血病的受试者表现出 t(15;17)(q22;q12); PML-RARA，或带有变体易位
   2. 孕妇或哺乳期妇女
   3. 已知 HIV、活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染呈阳性
   4. 任何可能使受试者处于特殊风险中的具有临床意义的、晚期或不稳定的疾病或主要器官功能不足，例如：肌酐 > 正常血清水平上限的 2.0 倍 b.总胆红素、ALT、AST >正常血清水平上限的 3 倍 c．静息时心脏左心室射血分数 < 40% d.严重的限制性或阻塞性肺病
   5. 半相合同种异体干细胞移植的历史
   6. 患有尿流出道梗阻和透析的受试者或因其他原因禁用环磷酰胺的受试者
   7. 临床显着和持续的免疫抑制包括但不限于：免疫抑制剂，如环孢菌素或皮质类固醇（等效剂量为每天 >= 10 mg 泼尼松）。 允许吸入类固醇和肾上腺功能不全的生理替代品。
   8. 当前患有活动性自身免疫性疾病的受试者。
   9. 有原发性免疫缺陷病史的受试者。
   10. 当前患有除非黑色素瘤皮肤癌以外的第二恶性肿瘤的受试者，或有既往恶性肿瘤病史且既往接受治愈性治疗的受试者不到 1 年
   11. 已知或怀疑对 IMP、环磷酰胺、氟达拉滨和/或托珠单抗或任何赋形剂过敏或不耐受
   12. 参加任何临床试验，如果是抗体，则在第一次 IMP 给药前 < 60 天，所有其他 IMPs < 14 天
   13. 易受伤害的受试者和/或不愿或不能遵守本临床试验方案中要求的程序的受试者

   I 期和 II 期（治疗组）的 MM 特异性排除标准：

   1. 在白细胞去除术和/或输注 IMP 前 14 天内使用 IMiDs 进行过先前治疗
   2. 在白细胞去除术前 7 天内或输注 IMP 前 7 天内使用皮质类固醇进行过既往治疗

   I 期和 II 期 IMP 治疗的排除标准（治疗组）：

   1. 不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病
   2. 不受控制的感染或不受控制的弥散性血管内凝血；但是，如果这些问题得到解决，则可以延迟开始治疗
   3. 根据 CTCAE v4.03 的持续 3 级心脏、肾脏、肺、胃肠道或肝脏毒性；但是，如果这些问题得到解决，则可以延迟开始治疗
   4. 急性或慢性 GvHD 的证据