TCR-модифицированные Т-клетки MDG1011 при миелоидных и лимфоидных новообразованиях высокого риска

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Подписанное письменное информированное согласие перед любой деятельностью, связанной с клиническими испытаниями.
2. Документально подтвержденный диагноз с последней стадией заболевания в течение последних 4 недель до скрининга

3. Лейкоцитарный антиген человека (HLA):

   1. Фаза I и фаза II (лечебная группа): Субъекты с положительным результатом на HLA-A*02:01 по результатам генотипирования.
   2. Фаза II (одновременная контрольная группа): Субъекты с отрицательным результатом на HLA-A*02:01 по результатам генотипирования.
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Продолжительность жизни не менее 4 месяцев.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
7. Субъекты, не запланированные для аллогенной ТГСК (например, на основании характеристик заболевания или характеристик субъекта). Допускается переход к аллогенной ТГСК.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) перед лейкаферезом и перед назначением лимфодеплетирующей химиотерапии. Женщины, не способные к деторождению, - это те, у кого постменопауза превышает 2 года или у которых была двусторонняя перевязка маточных труб или гистерэктомия.
9. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время клинических испытаний и в течение 6 месяцев после приема последней дозы ИЛП.

Эффективный контроль над рождаемостью включает в себя:

1. внутриматочная спираль плюс 1 барьерный метод; или (b) 2 барьерных метода. Эффективными барьерными методами являются мужские или женские презервативы, диафрагмы и спермициды (кремы или гели, содержащие химические вещества для уничтожения сперматозоидов).

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ОТМЫВАНИЯ:

   1. Нет Полная ремиссия/ответ (CR) или Полная ремиссия с неполным гематологическим восстановлением (CRi) после завершения не менее 2 циклов интенсивной индукционной химиотерапии или 1 цикла интенсивной индукционной и консолидационной (промежуточные или высокие дозы цитарабина) химиотерапии каждый и/или
   2. Отсутствие CR или отсутствие CRi после завершения не менее 1 цикла интенсивной индукционной химиотерапии, включающей не менее 5 дней цитарабина 100-200 мг/м^2 непрерывно или эквивалентной схемы с цитарабином в суммарной дозе не менее 500 мг/м^2 за цикл и не менее 2 дней антрациклина (например, даунорубицин, идарубицин), которым невозможно провести аллогенную ТГСК и/или
   3. Рефрактерное заболевание (включая стабильное заболевание [SD], прогрессирующее заболевание [PD]) или рецидив заболевания после терапии гипометилирующими агентами (например, азацитидин, децитабин) и/или
   4. Любой SD, частичный ответ (PR), CRi, CR, полученный после повторной индукции или терапии спасения и/или
   5. Пациенты с рецидивом ОМЛ, которые не могут пройти аллогенную ТГСК и/или

   6. Рецидив ОМЛ после аллогенной ТГСК

      1. минимум через 100 дней после трансплантации
      2. отсутствие признаков активной острой или хронической РТПХ при зачислении
      3. при наличии в анамнезе острой (> общей степени 1) или хронической РТПХ (умеренной/тяжелой), требующей иммуносупрессивной терапии, отсутствие иммуносупрессии в течение последних 3 месяцев
      4. отсутствие иммуносупрессии (за исключением низких доз стероидов <= 10 мг преднизолона или его эквивалента) за 4 недели до включения в исследование и в настоящее время и
   7. Миелоидные бласты должны положительно экспрессировать PRAME

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ MDS:

   1. IPSS INT-2 или High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2), отсутствие ответа по крайней мере на 6 курсов азацитидина или 4 курса децитабина и/или
   2. IPSS INT-1, INT-2 или MDS высокой степени с рецидивом после первоначального ответа и
   3. Бласты должны положительно экспрессировать PRAME

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ММ:

   1. Рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома:

      • Прогрессирующая ММ, также определяемая как рецидив заболевания, определяемая как:

      1. 25% увеличение сывороточного М-белка по сравнению с исходным уровнем (абсолютное увеличение

         • 0,5 г/дл), М-белок в моче (абсолютное повышение > 200 мг/сут) и/или разница между уровнями вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей (абсолютное повышение ≥ 10 мг/дл).
      2. Наличие определенных новых поражений костей и/или плазмоцитом мягких тканей с явным увеличением размера существующих плазмоцитом или гиперкальциемией, которые нельзя отнести к другой причине. • Рецидивирующая и рефрактерная ММ определяется как прогрессирование заболевания в течение 60 дней после последнего лечения пациента, при котором был достигнут хотя бы минимальный ответ. • Первично-резистентная ММ определяется как заболевание, при котором не удается добиться хотя бы минимального ответа на любую терапию. и
   2. Не менее 3 предыдущих терапевтических линий с использованием как минимум одного ингибитора протеасом и одного иммуномодулирующего производного (IMiD). Индукция с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее и с поддерживающей терапией или без нее считается единым режимом. и

   3. Клетки миеломы должны положительно экспрессировать PRAME

      КРИТЕРИИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННОГО ЛЕЙКАФЕРЕЗА

      • субъект положителен на HLA-A*02:01, и его бласты/клетки миеломы экспрессируют PRAME

      • субъект соответствует по крайней мере некоторым критериям включения и, на основании суждения исследователя, имеет вероятность того, что ему будет назначено введение ИЛП в дальнейшем течении болезни субъекта

      • субъект не соответствует ни одному критерию исключения, который можно было бы считать постоянным (т.е.

      необратимое нарушение функции органа) и, следовательно, определенно помешает субъекту получать ИЛП в будущем.

      КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

   1. Субъекты с острым промиелоцитарным лейкозом, проявляющие t (15; 17) (q22; q12); PML-RARA или с вариантными транслокациями
   2. Беременные или кормящие женщины
   3. Известный положительный результат на ВИЧ, активный вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС)
   4. Любое клинически значимое прогрессирующее или нестабильное заболевание или неадекватная функция основного органа, которые могут подвергать субъекта особому риску, например: a. креатинин более чем в 2,0 раза превышает верхний нормальный уровень в сыворотке крови b. общий билирубин, АЛТ, АСТ более чем в 3 раза превышают верхний нормальный уровень в сыворотке c. фракция выброса левого желудочка сердца < 40% в покое d. тяжелое рестриктивное или обструктивное заболевание легких
   5. История гаплоидентичной аллогенной трансплантации стволовых клеток
   6. Субъекты как с обструкцией оттока мочи, так и находящиеся на диализе или субъекты, которым циклофосфамид противопоказан по другим причинам.
   7. Клинически значимое и продолжающееся подавление иммунитета, включая, помимо прочего: иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или кортикостероиды (в эквивалентной дозе >= 10 мг преднизолона в день). Допускается ингаляционный стероид и физиологическая заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности.
   8. Субъекты с активным в настоящее время аутоиммунным заболеванием.
   9. Субъекты с историей первичного иммунодефицита.
   10. Субъекты с активным вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, или субъекты с предшествующим злокачественным новообразованием в анамнезе, ранее получавшие лечебную терапию менее 1 года назад.
   11. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или непереносимость ИМФ, циклофосфамида, флударабина и/или тоцилизумаба или любого из вспомогательных веществ.
   12. Участие в любом клиническом исследовании менее чем за 60 дней до первого введения ИЛП в случае антител и менее чем за 14 дней для всех других ИЛП
   13. Уязвимые субъекты и/или субъекты, не желающие или неспособные соблюдать процедуры, требуемые в данном протоколе клинического исследования.

   СПЕЦИАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ММ ДЛЯ ФАЗЫ I И ФАЗЫ II (ГРУППА ПРОЦЕДУРЫ):

   1. Предшествующая терапия IMiD в течение 14 дней до лейкафереза ​​и/или инфузии IMP
   2. Предварительная терапия кортикостероидами в течение 7 дней до лейкафереза ​​или за 7 дней до инфузии ИМФ

   КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИМП В ФАЗЕ I И ФАЗЕ II (ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ):

   1. Неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
   2. Неконтролируемые инфекции или неконтролируемое диссеминированное внутрисосудистое свертывание; однако, если эти проблемы разрешатся, начало лечения можно будет начать в отсроченном графике.
   3. Продолжающаяся сердечная, почечная, легочная, желудочно-кишечная или печеночная токсичность 3 степени согласно CTCAE v4.03; однако, если эти проблемы разрешатся, начало лечения можно будет начать в отсроченном графике.
   4. Признаки острой или хронической РТПХ