TCR modifikované T buňky MDG1011 u vysoce rizikových myeloidních a lymfoidních novotvarů

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas před jakoukoli činností související s klinickým hodnocením
2. Zdokumentovaná diagnóza s posledním stadiem onemocnění během posledních 4 týdnů před screeningem

3. Lidský leukocytární antigen (HLA):

   1. Fáze I a Fáze II (léčebná skupina): Subjekty pozitivní na HLA-A*02:01 podle výsledků genotypizace
   2. Fáze II (souběžná kontrolní skupina): Subjekty negativní na HLA-A*02:01 podle výsledků genotypizace
4. Věk ≥ 18 let
5. Předpokládaná délka života minimálně 4 měsíce.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Subjekty neplánované pro alogenní HSCT (např. na základě charakteristik onemocnění nebo charakteristik subjektu). Přemostění na alogenní HSCT bude povoleno.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít před leukaferézou a před podáním lymfodepleční chemoterapie negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 2 roky nebo které prodělaly bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii.
9. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí během klinické studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce IMP souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce.

Účinná antikoncepce zahrnuje:

1. nitroděložní tělísko plus 1 bariérová metoda; nebo (b) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie).

   KRITÉRIA ZAHRNUTÍ SPECIFICKÉ PRO AML:

   1. Žádná kompletní remise/odpověď (CR) nebo úplná remise s neúplným hematologickým zotavením (CRi) po dokončení alespoň 2 cyklů intenzivní indukční chemoterapie nebo 1 cyklu intenzivní indukční a konsolidační (středně nebo vysokodávkované cytarabinové) chemoterapie a/nebo
   2. Žádná CR nebo žádná CRi po dokončení alespoň 1 cyklu intenzivní indukční chemoterapie zahrnující alespoň 5 dnů cytarabinu 100-200 mg/m^2 kontinuálně nebo ekvivalentní režim s cytarabinem s celkovou dávkou ne nižší než 500 mg/m^2 na cyklus a alespoň 2 dny antracyklinu (např. daunorubicin, idarubicin), kteří nejsou schopni podstoupit alogenní HSCT a/nebo
   3. Refrakterní onemocnění (včetně stabilního onemocnění [SD], progresivního onemocnění [PD]) nebo relapsu onemocnění po léčbě hypomethylačními látkami (např. azacitidin, decitabin) a/nebo
   4. Jakákoli SD, částečná odpověď (PR), CRi, CR získaná po opětovné indukční nebo záchranné terapii a/nebo
   5. Pacienti s relapsem AML, kteří nejsou schopni podstoupit alogenní HSCT a/nebo

   6. Relaps AML po alogenní HSCT

      1. alespoň 100 dní po transplantaci
      2. žádný důkaz aktivní akutní nebo chronické GvHD při zařazení
      3. v případě anamnézy akutní (> celkový stupeň 1) nebo chronické GvHD (střední/závažné) vyžadující imunosupresivní léčbu, žádná imunosuprese během posledních 3 měsíců
      4. žádná imunosuprese (s výjimkou nízkých dávek steroidů <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) 4 týdny před zařazením a pokračující a
   7. Myeloidní blasty musí pozitivně vyjadřovat PRAME

   KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ SPECIFICKÉ MDS:

   1. IPSS INT-2 nebo High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) nereagující na alespoň 6 cyklů azacitidinu nebo 4 cykly decitabinu a/nebo
   2. IPSS INT-1, INT-2 nebo High Grade MDS s opakováním po počáteční odpovědi a
   3. Výbuchy musí pozitivně vyjadřovat PRAME

   KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ SPECIFICKÉ MM:

   1. Recidivující a refrakterní mnohočetný myelom:

      • Progresivní MM, také definovaný jako recidivující onemocnění, definovaný jako:

      1. 25% nárůst od výchozí hodnoty v sérovém M-proteinu (absolutní nárůst

         • 0,5 g/dl), M-protein v moči (absolutní zvýšení > 200 mg/den) a/nebo rozdíl mezi hladinami zúčastněných a nezúčastněných volných lehkých řetězců (absolutní zvýšení ≥ 10 mg/dl).
      2. Přítomnost definitivních nových kostních lézí a/nebo plazmocytomů měkkých tkání s jasným zvýšením velikosti stávajících plazmocytomů nebo hyperkalcémie, kterou nelze připsat jiné příčině. • Recidivující a refrakterní MM je definována jako progrese onemocnění během 60 dnů od poslední léčby pacienta, kdy bylo dosaženo alespoň minimální odpovědi. • Primárně refrakterní MM je definováno jako onemocnění, které nedosahuje alespoň minimální odpovědi na jakoukoli terapii. a
   2. Alespoň 3 předchozí terapeutické linie s alespoň jedním inhibitorem proteazomu a jedním imunomodulačním derivátem (IMiD). Indukce s transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo bez ní as udržovací terapií nebo bez ní se považuje za jediný režim. a

   3. Myelomové buňky musí pozitivně exprimovat PRAME

      KRITÉRIA PRO PREEMPTIVNÍ POSTUP LEUKAFERÉZY

      • subjekt je pozitivní na HLA-A*02:01 a jeho blasty/myelomové buňky exprimují PRAME

      • subjekt splňuje alespoň některá kritéria pro zařazení a na základě úsudku zkoušejícího je pravděpodobné, že bude způsobilý pro podávání IMP v dalším průběhu onemocnění subjektu

      • subjekt nesplňuje žádné vylučovací kritérium, které by bylo považováno za trvalé (tj.

      ireverzibilní poškození orgánových funkcí), a proto by jistě znemožnilo subjektu v budoucnu dostávat IMP

      KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

   1. Subjekty s akutní promyelocytární leukémií vykazující t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, nebo s variantními translokacemi
   2. Těhotné nebo kojící ženy
   3. Známý pozitivní na HIV, aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
   4. Jakékoli klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění nebo nedostatečná funkce hlavního orgánu, která může vystavit subjekt zvláštnímu riziku, jako například: a. kreatinin > 2,0násobek horní normální hladiny v séru b. celkový bilirubin, ALT, AST >3násobek horní normální sérové ​​hladiny c. srdeční ejekční frakce levé komory < 40 % v klidu d. těžké restriktivní nebo obstrukční plicní onemocnění
   5. Historie haploidentické alogenní transplantace kmenových buněk
   6. Jedinci s obstrukcemi odtoku moči a na dialýze nebo jedinci, u kterých je cyklofosfamid kontraindikován z jiných důvodů
   7. Klinicky významná a pokračující imunosuprese zahrnující, ale bez omezení: imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo kortikosteroidy (v ekvivalentní dávce >= 10 mg prednisonu denně). Inhalační steroidy a fyziologická náhrada při nedostatečnosti nadledvin je povolena.
   8. Subjekty s aktuálně aktivním autoimunitním onemocněním.
   9. Subjekty s anamnézou primární imunodeficience.
   10. Jedinci s aktuálně aktivním druhým zhoubným nádorem jiným než nemelanomové zhoubné nádory kůže nebo jedinci s předchozí malignitou a dříve léčení kurativní záměrnou terapií před méně než 1 rokem
   11. Známá nebo suspektní hypersenzitivita nebo intolerance na IMP, cyklofosfamid, fludarabin a/nebo tocilizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku
   12. Účast v jakékoli klinické studii < 60 dnů před prvním podáním IMP v případě protilátek a < 14 dnů pro všechny ostatní IMP
   13. Zranitelné subjekty a/nebo subjekty neochotné nebo neschopné dodržovat postupy požadované v tomto protokolu klinického hodnocení

   KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ MM PRO FÁZI I A FÁZI II (SKUPINA LÉČBY):

   1. Předchozí léčba IMiD během 14 dnů před leukaferézou a/nebo infuzí IMP
   2. Předchozí léčba kortikosteroidy během 7 dnů před leukaferézou nebo 7 dnů před infuzí IMP

   KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO LÉČBU S IMP VE FÁZI I A FÁZI II (SKUPINA LÉČBY):

   1. Nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
   2. Nekontrolované infekce nebo nekontrolovaná diseminovaná intravaskulární koagulace; pokud však tyto problémy vymizí, může být zahájení léčby zahájeno opožděně
   3. Probíhající kardiální, renální, plicní, gastrointestinální nebo jaterní toxicita 3 stupně podle CTCAE v4.03; pokud však tyto problémy vymizí, může být zahájení léčby zahájeno opožděně
   4. Důkaz akutní nebo chronické GvHD