TCR-modificerede T-celler MDG1011 i højrisiko-myeloid- og lymfoide neoplasmer

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle kliniske forsøgsrelaterede aktiviteter
2. Dokumenteret diagnose med sidste sygdomsstadie inden for de sidste 4 uger før screening

3. Humant leukocytantigen (HLA):

   1. Fase I og Fase II (behandlingsgruppe): Forsøgspersoner positive for HLA-A*02:01 ifølge genotyperesultater
   2. Fase II (samtidig kontrolgruppe): Forsøgspersoner negative for HLA-A*02:01 ifølge genotyperesultater
4. Alder ≥ 18 år
5. Forventet levetid på mindst 4 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
7. Emner, der ikke er planlagt til allogen HSCT (f.eks. baseret på sygdomskarakteristika eller emnekarakteristika). Brodannelse til en allogen HSCT vil være tilladt.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat før leukaferese og før administration af lymfodepletterende kemoterapi. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 2 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi.
9. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under det kliniske forsøg og i 6 måneder efter den sidste dosis IMP.

Effektiv prævention omfatter:

1. intrauterin enhed plus 1 barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sæd).

   AML-SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER:

   1. Ingen fuldstændig remission/respons (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk genopretning (CRi) efter afslutning af mindst 2 cyklusser med intensiv induktionskemoterapi eller 1 cyklus med intensiv induktion og konsolidering (mellem- eller højdosis cytarabin) kemoterapi hver og/eller
   2. Ingen CR eller ingen CRi efter afslutning af mindst 1 cyklus med intensiv induktionskemoterapi inklusive mindst 5 dage med cytarabin 100-200 mg/m^2 kontinuerligt eller et tilsvarende regime med cytarabin med total dosis på ikke mindre end 500 mg/m^2 per cyklus og mindst 2 dage af en antracyklin (f.eks. daunorubicin, idarubicin), ude af stand til at gennemgå allogen HSCT og/eller
   3. Refraktær sygdom (herunder stabil sygdom [SD], progressiv sygdom [PD]) eller recidiverende sygdom efter behandling med hypomethylerende middel (f.eks. azacitidin, decitabin) og/eller
   4. Enhver SD, partiel respons (PR), CRi, CR opnået efter re-induktion eller salvage-terapi og/eller
   5. Recidiverende AML-patienter ude af stand til at gennemgå allogen HSCT og/eller

   6. Recidiverende AML efter allogen HSCT

      1. mindst 100 dage efter transplantationen
      2. ingen tegn på aktiv akut eller kronisk GvHD ved indskrivning
      3. i tilfælde af anamnese med akut (> samlet grad 1) eller kronisk GvHD (moderat/svær), der kræver immunsuppressionsbehandling, ingen immunsuppression inden for de sidste 3 måneder
      4. ingen immunsuppression (med undtagelse af lavdosis steroider <= 10 mg prednison eller tilsvarende) 4 uger før indskrivning og igangværende og
   7. Myeloide blaster skal positivt udtrykke PRAME

   MDS-SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER:

   1. IPSS INT-2 eller High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) reagerer ikke på mindst 6 kurer med azacitidin eller 4 kurer med decitabin og/eller
   2. IPSS INT-1, INT-2 eller High Grade MDS med gentagelse efter indledende respons og
   3. Sprængninger skal positivt udtrykke PRAME

   MM-SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER:

   1. Recidiverende og refraktær myelomatose:

      • Progressiv MM, også defineret som recidiverende sygdom, defineret som:

      1. En stigning på 25 % fra baseline i serum-M-proteinet (absolut stigning

         • 0,5 g/dL), urin M-protein (absolut stigning > 200 mg/dag) og/eller forskellen mellem involverede og ikke-involverede fri let kæde niveauer (absolut stigning ≥ 10 mg/dL).
      2. Tilstedeværelsen af ​​tydelige nye knoglelæsioner og/eller bløddelsplasmacytomer med en klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende plasmacytomer eller hypercalcæmi, som ikke kan tilskrives en anden årsag. • Recidiverende og refraktær MM er defineret som sygdomsprogression inden for 60 dage efter en patients sidste behandling, hvor mindst et minimalt respons blev opnået. • Primær refraktær MM er defineret som sygdom, der ikke opnår mindst et minimalt respons med nogen terapi. og
   2. Mindst 3 tidligere behandlingslinjer med mindst en proteasomhæmmer og et immunmodulerende derivat (IMiD'er). Induktion med eller uden hæmatopoietisk stamcelletransplantation og med eller uden vedligeholdelsesbehandling betragtes som et enkelt regime. og

   3. Myelomceller skal positivt udtrykke PRAME

      KRITERIER FOR FOREBYGGENDE LEUKAFERESEPROCEDURE

      • forsøgspersonen er positiv for HLA-A*02:01 og deres blaster/myelomceller udtrykker PRAME

      • forsøgspersonen opfylder mindst nogle inklusionskriterier og, baseret på investigators vurdering, har en sandsynlighed for at være berettiget til IMP-administration i det videre forløb af forsøgspersonens sygdom

      • emnet opfylder ikke noget udelukkelseskriterium, der ville blive betragtet som permanent (dvs.

      irreversibel organfunktionsnedsættelse) og vil derfor helt sikkert forhindre forsøgspersonen i at modtage IMP i fremtiden

      EXKLUSIONSKRITERIER:

   1. Individer med akut promyelocytisk leukæmi, der udviser t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, eller med varianttranslokationer
   2. Gravide eller ammende kvinder
   3. Kendt positiv for HIV, aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion
   4. Enhver klinisk signifikant, fremskreden eller ustabil sygdom eller utilstrækkelig hovedorganfunktion, der kan sætte individet i særlig risiko, såsom: a. kreatinin > 2,0 gange det øvre normale serumniveau b. total bilirubin, ALT, AST >3 gange det øvre normale serumniveau c. hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion < 40 % i hvile d. alvorlig restriktiv eller obstruktiv lungesygdom
   5. Historie om haploidentisk allogen stamcelletransplantation
   6. Forsøgspersoner med både urinudstrømningshindringer og i dialyse eller forsøgspersoner for hvem cyclophosphamid er kontraindiceret af andre årsager
   7. Klinisk signifikant og vedvarende immunsuppression inklusive, men ikke begrænset til: immunsuppressive midler såsom cyclosporin eller kortikosteroider (ved en ækvivalent dosis på >= 10 mg prednison pr. dag). Inhaleret steroid og fysiologisk erstatning for binyrebarkinsufficiens er tilladt.
   8. Personer med aktuelt aktiv autoimmun sygdom.
   9. Personer med en historie med primær immundefekt.
   10. Forsøgspersoner med en aktuelt aktiv anden malignitet bortset fra non-melanom hudcancer eller personer med tidligere malignitet og tidligere behandlet med en kurativ hensigtsbehandling for mindre end 1 år siden
   11. Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller intolerance over for IMP, cyclophosphamid, fludarabin og/eller tocilizumab eller over for et eller flere af hjælpestofferne
   12. Deltagelse i ethvert klinisk forsøg < 60 dage før første IMP-administration i tilfælde af antistoffer og < 14 dage for alle andre IMP'er
   13. Sårbare forsøgspersoner og/eller forsøgspersoner, der er uvillige eller ude af stand til at overholde de procedurer, der kræves i denne kliniske forsøgsprotokol

   MM-SPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER FOR FASE I OG FASE II (BEHANDLINGSGRUPPE):

   1. Forudgående behandling med IMiD'er inden for 14 dage før leukaferese og/eller infusion af IMP
   2. Forudgående behandling med kortikosteroider inden for 7 dage før leukaferese eller 7 dage før infusion af IMP

   EXKLUSIONSKRITERIER FOR BEHANDLING MED IMP I FASE I OG FASE II (BEHANDLINGSGRUPPE):

   1. Ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS).
   2. Ukontrollerede infektioner eller ukontrolleret dissemineret intravaskulær koagulation; Hvis disse problemer imidlertid løses, kan behandlingens start påbegyndes efter en forsinket tidsplan
   3. Igangværende hjerte-, nyre-, pulmonal-, gastrointestinal eller hepatisk toksicitet i 3 grad i henhold til CTCAE v4.03; Hvis disse problemer imidlertid løses, kan behandlingens start påbegyndes efter en forsinket tidsplan
   4. Tegn på akut eller kronisk GvHD