TCR-módosított T-sejtek MDG1011 magas kockázatú mieloid és limfoid neoplazmákban

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1. Aláírt írásos beleegyező nyilatkozat a klinikai vizsgálattal kapcsolatos bármely tevékenység előtt
2. Dokumentált diagnózis a szűrést megelőző utolsó 4 héten belüli utolsó betegségstádiummal

3. Humán leukocita antigén (HLA):

   1. I. és II. fázis (kezelési csoport): HLA-A*02:01-re pozitív alanyok a genotipizálási eredmények alapján
   2. II. fázis (egyidejű kontroll csoport): HLA-A*02:01-re negatív alanyok a genotipizálási eredmények alapján
4. Életkor ≥ 18 év
5. A várható élettartam legalább 4 hónap.
6. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2
7. Azok az alanyok, akiket nem terveznek allogén HSCT-re (pl. a betegség jellemzői vagy az alany jellemzői alapján). Az allogén HSCT-hez való áthidalás megengedett.
8. A fogamzóképes korú nőknél negatív béta humán koriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszt eredménynek kell lennie a leukaferézis és a limfodepletáló kemoterápia alkalmazása előtt. A nem fogamzóképes nők azok, akik több mint 2 éve vannak posztmenopauzában, vagy kétoldali petevezeték-lekötésen vagy méheltávolításon estek át.
9. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a klinikai vizsgálat során és az utolsó IMP adag beadását követő 6 hónapig.

A hatékony születésszabályozás a következőket tartalmazza:

1. méhen belüli eszköz plusz 1 gát módszer; vagy (b) 2 gátmódszer. A hatékony védőmódszerek a férfi vagy női óvszerek, rekeszizom és spermicidek (krémek vagy gélek, amelyek a spermiumok elpusztítására szolgáló vegyszert tartalmaznak).

   AML-SPECIFIKUS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

   1. Nincs teljes remisszió/válasz (CR) vagy teljes remisszió nem teljes hematológiai felépüléssel (CRi) legalább 2 intenzív indukciós kemoterápia vagy 1 intenzív indukciós és konszolidációs (közepes vagy nagy dózisú citarabin) kemoterápia befejezése után és/vagy
   2. Nincs CR vagy nincs CRi egy intenzív indukciós kemoterápia legalább 1 ciklusának befejezése után, beleértve legalább 5 napig folyamatosan 100-200 mg/m2 citarabint vagy egyenértékű citarabint, legalább 500 mg/m^2 összdózissal ciklusonként és legalább 2 napig egy antraciklint (pl. daunorubicin, idarubicin), nem képesek allogén HSCT-n és/vagy
   3. Refrakter betegség (beleértve a stabil betegséget [SD], a progresszív betegséget [PD]) vagy kiújult betegség hipometilezőszeres kezelés után (pl. azacitidin, decitabin) és/vagy
   4. Bármilyen SD, részleges válasz (PR), CRi, CR, amelyet újraindukció vagy mentőterápia és/vagy
   5. Relapszusos AML-betegek, akik nem képesek allogén HSCT-n és/vagy

   6. Kiújult AML allogén HSCT után

      1. legalább 100 nappal az átültetés után
      2. nincs bizonyíték aktív akut vagy krónikus GvHD-re a beiratkozáskor
      3. ha a kórelőzményben akut (> összességében 1. fokozatú) vagy krónikus GvHD (közepes/súlyos), immunszuppressziós kezelést igényel, nem volt immunszuppresszió az elmúlt 3 hónapban
      4. nincs immunszuppresszió (kivéve az alacsony dózisú szteroidokat, amelyek <= 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) 4 héttel a beiratkozás előtt, és a folyamatban lévő és
   7. A mieloid blastoknak pozitívan kell kifejezniük a PRAME-t

   MDS-SPECIFIKUS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

   1. Az IPSS INT-2 vagy a High Grade MDS Excess Blast-2 (EB-2) nem reagál legalább 6 azacitidin vagy 4 decitabin és/vagy kezelési ciklusra
   2. IPSS INT-1, INT-2 vagy High Grade MDS a kezdeti válasz után ismétlődő és
   3. A robbantásoknak pozitívan kell kifejezniük a PRAME-ot

   MM-SPECIFIKUS BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

   1. Kiújult és refrakter myeloma multiplex:

      • Progresszív MM, más néven relapszusos betegség, a következőképpen definiálva:

      1. A szérum M-protein szintjének 25%-os növekedése a kiindulási értékhez képest (abszolút növekedés

         • 0,5 g/dl), vizelet M-protein (abszolút növekedés > 200 mg/nap), és/vagy az érintett és nem érintett szabad könnyűlánc szint közötti különbség (abszolút növekedés ≥ 10 mg/dl).
      2. Határozott új csontsérülések és/vagy lágyszöveti plazmacitómák jelenléte a meglévő plazmacitómák méretének egyértelmű növekedésével vagy hiperkalcémiával, amely nem tulajdonítható más oknak. • Relapszus és refrakter MM a betegség progressziója a beteg utolsó kezelését követő 60 napon belül, ha legalább minimális választ értek el. • Primer refrakter MM-nek nevezzük azt a betegséget, amely semmilyen terápiával nem ér el legalább minimális választ. és
   2. Legalább 3 korábbi terápiás vonal legalább egy proteaszóma inhibitorral és egy immunmoduláló származékkal (IMiD). Az indukció hematopoietikus őssejt-transzplantációval vagy anélkül, fenntartó terápiával vagy anélkül egyetlen kezelési rendnek tekintendő. és

   3. A mielóma sejteknek pozitívan kell kifejezniük a PRAME-t

      A MEGELŐZŐ LEUKAFEREZIS ELJÁRÁSÁNAK KRITÉRIUMAI

      • az alany pozitív HLA-A*02:01-re, és blasztjai/mieloma sejtjeik PRAME-t expresszálnak

      • az alany legalább néhány felvételi kritériumnak megfelel, és a vizsgáló megítélése alapján valószínűsíthető, hogy az alany betegségének további lefolyása során alkalmas IMP-kezelésre

      • az alany nem teljesíti egyetlen olyan kizárási feltételt sem, amely véglegesnek tekinthető (pl.

      visszafordíthatatlan szervi működési károsodás), és ezért minden bizonnyal kizárná, hogy az alany a jövőben megkapja a vizsgálati készítményt

      KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

   1. t(15;17)(q22;q12) akut promielocitás leukémiában szenvedő alanyok; PML-RARA, vagy variáns transzlokációkkal
   2. Terhes vagy szoptató nők
   3. HIV, aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzésre ismerten pozitív
   4. Bármely klinikailag jelentős, előrehaladott vagy instabil betegség vagy nem megfelelő fő szervi funkció, amely az alanyt különleges kockázatnak teheti ki, mint például: a. kreatinin > 2,0-szerese a felső normál szérumszintnek b. összbilirubin, ALT, AST > a felső normál szérumszint háromszorosa c. kardiális bal kamrai ejekciós frakció < 40% nyugalmi állapotban d. súlyos restriktív vagy obstruktív tüdőbetegség
   5. A haploidentikus allogén őssejt-transzplantáció története
   6. Vizeletkiáramlási akadályokkal küzdő és dializált alanyok, illetve olyan személyek, akiknek a ciklofoszfamid egyéb okokból ellenjavallt
   7. Klinikailag jelentős és folyamatban lévő immunszuppresszió, beleértve, de nem kizárólagosan: immunszuppresszív szerek, például ciklosporin vagy kortikoszteroidok (egyenértékű napi >= 10 mg prednizon dózisban). Inhalációs szteroid és fiziológiás pótlás megengedett mellékvese-elégtelenség esetén.
   8. Jelenleg aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok.
   9. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében elsődleges immunhiány szerepel.
   10. Olyan alanyok, akiknek jelenleg aktív második rosszindulatú daganata van, kivéve a nem melanómás bőrrákot, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, és korábban gyógyító szándékos terápiával kezelték kevesebb mint 1 éve
   11. Ismert vagy feltételezett túlérzékenység vagy intolerancia az IMP-vel, ciklofoszfamiddal, fludarabinnal és/vagy tocilizumabbal vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben
   12. Részvétel bármely klinikai vizsgálatban < 60 nappal az első IMP beadás előtt antitestek esetén és < 14 nappal az összes többi vizsgálati gyógyszer esetében
   13. Sebezhető alanyok és/vagy alanyok, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a jelen klinikai vizsgálati protokollban előírt eljárásoknak

   MM-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK AZ I. ÉS II. FÁZISHOZ (KEZELÉSI CSOPORT):

   1. Előző IMiD-kezelés a leukaferézis és/vagy IMP infúzió előtt 14 napon belül
   2. Kortikoszteroid kezelés a leukaferézist megelőző 7 napon belül vagy az IMP infúzió beadása előtt 7 nappal

   KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK AZ I. FÁZISBAN ÉS II. FÁZISBAN (KEZELÉSI CSOPORT) AZ IMP-KEZELÉSRE:

   1. Kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) betegség
   2. Nem kontrollált fertőzések vagy kontrollálatlan disszeminált intravaszkuláris koaguláció; azonban, ha ezek a problémák megoldódnak, a kezelés megkezdhető késleltetett ütemezéssel
   3. Folyamatos 3 fokozatú szív-, vese-, tüdő-, gasztrointesztinális vagy májtoxicitás a CTCAE v4.03 szerint; azonban, ha ezek a problémák megoldódnak, a kezelés megkezdhető késleltetett ütemezéssel
   4. Akut vagy krónikus GvHD bizonyítéka