Cellules T modifiées par TCR MDG1011 dans les néoplasmes myéloïdes et lymphoïdes à haut risque

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Consentement éclairé écrit signé avant toute activité liée à un essai clinique
2. Diagnostic documenté avec la dernière mise en scène de la maladie au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage

3. Antigène leucocytaire humain (HLA) :

   1. Phase I et Phase II (groupe de traitement) : Sujets positifs pour HLA-A*02:01 selon les résultats du génotypage
   2. Phase II (groupe témoin simultané) : sujets négatifs pour HLA-A*02:01 selon les résultats du génotypage
4. Âge ≥ 18 ans
5. Espérance de vie d'au moins 4 mois.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Sujets non prévus pour une GCSH allogénique (par exemple, en fonction des caractéristiques de la maladie ou des caractéristiques du sujet). Le passage à une GCSH allogénique sera autorisé.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) avant la leucaphérèse et avant l'administration d'une chimiothérapie lymphodéplétive. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus de 2 ans ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie.
9. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'essai clinique et pendant les 6 mois suivant la dernière dose d'IMP.

Une contraception efficace comprend :

1. dispositif intra-utérin plus 1 méthode barrière ; ou (b) 2 méthodes de barrière. Les méthodes de barrière efficaces sont les préservatifs masculins ou féminins, les diaphragmes et les spermicides (crèmes ou gels contenant un produit chimique pour tuer les spermatozoïdes).

   CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES AML :

   1. Non Rémission/réponse complète (RC) ou Rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) après la fin d'au moins 2 cycles de chimiothérapie d'induction intensive ou 1 cycle de chimiothérapie intensive d'induction et de consolidation (cytarabine à dose intermédiaire ou élevée) chacun et/ou
   2. Pas de RC ou pas de RCi après la fin d'au moins 1 cycle de chimiothérapie d'induction intensive comprenant au moins 5 jours de cytarabine 100-200 mg/m^2 en continu ou un schéma équivalent avec de la cytarabine avec une dose totale d'au moins 500 mg/m^2 par cycle et au moins 2 jours d'une anthracycline (par ex. daunorubicine, idarubicine), incapable de subir une GCSH allogénique et/ou
   3. Maladie réfractaire (y compris maladie stable [SD], maladie évolutive [MP]) ou maladie récidivante après un traitement par agent hypométhylant (par ex. azacitidine, décitabine) et/ou
   4. Tout SD, réponse partielle (PR), CRi, CR obtenu après réinduction ou traitement de rattrapage et/ou
   5. Patients atteints de LAM en rechute incapables de subir une GCSH allogénique et/ou

   6. LAM récidivante après GCSH allogénique

      1. au moins 100 jours après la greffe
      2. aucune preuve de GvHD aiguë ou chronique active à l'inscription
      3. en cas d'antécédent de GvHD aiguë (> grade 1 global) ou chronique (modérée/sévère) nécessitant un traitement immunosuppresseur, pas d'immunosuppression au cours des 3 derniers mois
      4. pas d'immunosuppression (à l'exception des stéroïdes à faible dose <= 10 mg de prednisone ou équivalent) 4 semaines avant l'inscription et en cours et
   7. Les blastes myéloïdes doivent exprimer positivement PRAME

   CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES AU MDS :

   1. IPSS INT-2 ou High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) ne répondant pas à au moins 6 cures d'azacitidine ou 4 cures de décitabine et/ou
   2. IPSS INT-1, INT-2 ou MDS de haut grade avec récidive après la réponse initiale et
   3. Les explosions doivent exprimer positivement PRAME

   CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES AU MM :

   1. Myélome multiple récidivant et réfractaire :

      • MM progressif, également défini comme maladie récidivante, défini comme :

      1. Une augmentation de 25 % par rapport au départ de la protéine M sérique (augmentation absolue

         • 0,5 g/dL), la protéine M urinaire (augmentation absolue > 200 mg/jour) et/ou la différence entre les taux de chaînes légères libres impliquées et non impliquées (augmentation absolue ≥ 10 mg/dL).
      2. La présence de nouvelles lésions osseuses bien définies et/ou de plasmocytomes des tissus mous avec une nette augmentation de la taille des plasmocytomes existants, ou hypercalcémie, qui ne peut être attribuée à une autre cause. • Le MM récidivant et réfractaire est défini comme une progression de la maladie dans les 60 jours suivant le dernier traitement d'un patient où au moins une réponse minimale a été obtenue. • Le MM réfractaire primaire est défini comme une maladie qui n'obtient pas au moins une réponse minimale avec n'importe quel traitement. et
   2. Au moins 3 lignes thérapeutiques antérieures avec au moins un inhibiteur du protéasome et un dérivé immunomodulateur (IMiD). L'induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques et avec ou sans traitement d'entretien est considérée comme un seul schéma thérapeutique. et

   3. Les cellules de myélome doivent exprimer positivement PRAME

      CRITÈRES POUR LA PROCÉDURE DE LEUCAPHERÈSE PRÉEMPTIVE

      • le sujet est positif pour HLA-A*02:01 et ses blastes/cellules de myélome expriment PRAME

      • le sujet remplit au moins certains critères d'inclusion et, sur la base du jugement de l'investigateur, a une probabilité d'être éligible à l'administration de l'IMP dans l'évolution ultérieure de la maladie du sujet

      • le sujet ne remplit aucun critère d'exclusion qui serait considéré comme permanent (c'est-à-dire

      déficience irréversible de la fonction organique) et empêcherait donc certainement le sujet de recevoir l'IMP à l'avenir

      CRITÈRE D'EXCLUSION:

   1. Sujets atteints de leucémie promyélocytaire aiguë présentant t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, ou avec translocations variantes
   2. Femmes enceintes ou allaitantes
   3. Connu positif pour le VIH, le virus actif de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
   4. Toute maladie cliniquement significative, avancée ou instable ou fonction d'organe principal inadéquate pouvant exposer le sujet à un risque particulier, telle que : a. créatinine > 2,0 fois le taux sérique normal supérieur b. bilirubine totale, ALT, AST > 3 fois le taux sérique normal supérieur c. fraction d'éjection cardiaque ventriculaire gauche < 40 % au repos d. maladie pulmonaire restrictive ou obstructive sévère
   5. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques haploidentiques
   6. Sujets présentant à la fois des obstructions urinaires et sous dialyse ou sujets pour lesquels le cyclophosphamide est contre-indiqué pour d'autres raisons
   7. Suppression immunitaire cliniquement significative et continue, y compris, mais sans s'y limiter : les agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine ou les corticostéroïdes (à une dose équivalente de >= 10 mg de prednisone par jour). Les stéroïdes inhalés et le remplacement physiologique de l'insuffisance surrénalienne sont autorisés.
   8. Sujets atteints d'une maladie auto-immune actuellement active.
   9. Sujets ayant des antécédents d'immunodéficience primaire.
   10. Sujets avec une deuxième tumeur maligne actuellement active autre que les cancers de la peau non mélanomes ou sujets ayant des antécédents de malignité et précédemment traités avec une thérapie à visée curative il y a moins d'un an
   11. Hypersensibilité ou intolérance connue ou suspectée à l'IMP, au cyclophosphamide, à la fludarabine et/ou au tocilizumab ou à l'un des excipients
   12. Participation à tout essai clinique < 60 jours avant la première administration d'IMP en cas d'anticorps et < 14 jours pour tous les autres IMP
   13. Sujets vulnérables et/ou sujets ne voulant pas ou ne pouvant pas se conformer aux procédures requises dans ce protocole d'essai clinique

   CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES AU MM POUR LA PHASE I ET LA PHASE II (GROUPE DE TRAITEMENT) :

   1. Traitement antérieur avec des IMiD dans les 14 jours précédant la leucaphérèse et/ou la perfusion d'IMP
   2. Traitement antérieur par des corticostéroïdes dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 7 jours avant la perfusion d'IMP

   CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LE TRAITEMENT AVEC IMP EN PHASE I ET PHASE II (GROUPE TRAITEMENT):

   1. Maladie non contrôlée du système nerveux central (SNC)
   2. Infections non contrôlées ou coagulation intravasculaire disséminée non contrôlée ; cependant, si ces problèmes se résolvent, le début du traitement peut être initié de manière différée
   3. Toxicités cardiaques, rénales, pulmonaires, gastro-intestinales ou hépatiques de grade 3 en cours selon CTCAE v4.03 ; cependant, si ces problèmes se résolvent, le début du traitement peut être initié de manière différée
   4. Preuve de GvHD aiguë ou chronique