Modyfikowane TCR limfocyty MDG1011 w nowotworach szpikowych i limfoidalnych wysokiego ryzyka

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z badaniem klinicznym
2. Udokumentowana diagnoza z ostatnim stopniem zaawansowania choroby w ciągu ostatnich 4 tygodni przed badaniem przesiewowym

3. Ludzki antygen leukocytarny (HLA):

   1. Faza I i Faza II (grupa leczona): Osoby z dodatnim wynikiem na obecność HLA-A*02:01 zgodnie z wynikami genotypowania
   2. Faza II (jednoczesna grupa kontrolna): Osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HLA-A*02:01 zgodnie z wynikami genotypowania
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Pacjenci, u których nie zaplanowano allogenicznego HSCT (np. w oparciu o charakterystykę choroby lub cechy osobnicze). Dozwolone będzie łączenie z allogenicznym HSCT.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta (β-hCG) w surowicy przed leukaferezą i przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, to te, które są po menopauzie dłużej niż 2 lata lub które przeszły obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię.
9. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania klinicznego i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP.

Skuteczna antykoncepcja obejmuje:

1. wkładka wewnątrzmaciczna plus 1 metoda barierowa; lub b) 2 metody barierowe. Skutecznymi metodami barierowymi są prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet, diafragmy i środki plemnikobójcze (kremy lub żele zawierające substancję chemiczną zabijającą plemniki).

   SPECYFICZNE KRYTERIA WŁĄCZENIA DOTYCZĄCE AML:

   1. Brak Całkowita remisja/odpowiedź (CR) lub Całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi) po zakończeniu co najmniej 2 cykli intensywnej chemioterapii indukcyjnej lub 1 cyklu intensywnej chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej (pośrednie lub wysokie dawki cytarabiny) i/lub
   2. Brak CR lub brak CRi po ukończeniu co najmniej 1 cyklu intensywnej chemioterapii indukcyjnej obejmującej co najmniej 5 dni cytarabiny 100-200 mg/m^2 w sposób ciągły lub równoważnego schematu z cytarabiną w dawce całkowitej nie mniejszej niż 500 mg/m^2 na cykl i co najmniej 2 dni antracykliny (np. daunorubicyna, idarubicyna), niezdolne do poddania się allogenicznemu HSCT i/lub
   3. Choroba oporna na leczenie (w tym choroba stabilna [SD], choroba postępująca [PD]) lub choroba nawrotowa po terapii środkiem hipometylującym (np. azacytydyna, decytabina) i/lub
   4. Dowolne SD, odpowiedź częściowa (PR), CRi, CR uzyskane po ponownej indukcji lub terapii ratunkowej i/lub
   5. Pacjenci z nawrotową AML, którzy nie mogą przejść allogenicznego HSCT i/lub

   6. Nawrót AML po allogenicznym HSCT

      1. co najmniej 100 dni po przeszczepie
      2. brak dowodów na aktywną ostrą lub przewlekłą GvHD podczas rejestracji
      3. w przypadku wywiadu ostrej (> stopnia ogólnego 1) lub przewlekłej GvHD (umiarkowanej/ciężkiej) wymagającej leczenia immunosupresyjnego, brak immunosupresji w ciągu ostatnich 3 miesięcy
      4. brak immunosupresji (z wyjątkiem małych dawek steroidów <= 10 mg prednizonu lub ekwiwalentu) 4 tygodnie przed włączeniem i trwające oraz
   7. Blasty mieloidalne muszą pozytywnie wyrażać PRAME

   SPECYFICZNE KRYTERIA WŁĄCZENIA MDS:

   1. IPSS INT-2 lub High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) nie odpowiada na co najmniej 6 kursów azacytydyny lub 4 kursy decytabiny i/lub
   2. IPSS INT-1, INT-2 lub MDS wysokiego stopnia z nawrotem po początkowej odpowiedzi i
   3. Blasty muszą pozytywnie wyrażać PRAME

   SPECYFICZNE KRYTERIA WŁĄCZENIA MM:

   1. Nawracający i oporny na leczenie szpiczak mnogi:

      • Postępujący MM, określany również jako choroba nawrotowa, definiowany jako:

      1. Wzrost o 25% w porównaniu z wartością wyjściową w stężeniu białka M w surowicy (bezwzględny wzrost

         • 0,5 g/dl), białka M w moczu (bezwzględny wzrost > 200 mg/dobę) i/lub różnica między poziomem wolnych łańcuchów lekkich zaangażowanych i niezwiązanych (bezwzględny wzrost ≥ 10 mg/dl).
      2. Obecność wyraźnych nowych zmian kostnych i/lub plazmocytomów tkanek miękkich z wyraźnym powiększeniem rozmiarów istniejących plazmocytomów lub hiperkalcemii, których nie można przypisać innej przyczynie. • Nawracający i oporny na leczenie MM definiuje się jako progresję choroby w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia pacjenta, kiedy uzyskano co najmniej minimalną odpowiedź. • Pierwotnie oporny na leczenie MM definiuje się jako chorobę, która nie daje przynajmniej minimalnej odpowiedzi na jakąkolwiek terapię. I
   2. Co najmniej 3 poprzednie linie terapii z co najmniej jednym inhibitorem proteasomu i jedną pochodną immunomodulującą (IMiD). Indukcję z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych lub bez niego oraz z terapią podtrzymującą lub bez uważa się za pojedynczy schemat leczenia. I

   3. Komórki szpiczaka muszą wykazywać pozytywną ekspresję PRAME

      KRYTERIA PROCEDURY WYPRZEDZAJĄCEJ LEUKAPHEREZĘ

      • osobnik jest dodatni pod względem HLA-A*02:01, a jego komórki blastyczne/szpiczaka wykazują ekspresję PRAME

      • pacjent spełnia przynajmniej niektóre kryteria włączenia i na podstawie oceny badacza ma prawdopodobieństwo zakwalifikowania się do podania IMP w dalszym przebiegu choroby pacjenta

      • podmiot nie spełnia żadnego kryterium wykluczenia, które można by uznać za trwałe (tj.

      nieodwracalne upośledzenie funkcji narządu) i dlatego z pewnością wykluczyłoby pacjenta z otrzymywania IMP w przyszłości

      KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

   1. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową wykazującą t(15;17)(q22;q12); PML-RARA lub z wariantami translokacji
   2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
   3. Znany pozytywny wynik zakażenia wirusem HIV, aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
   4. Każda istotna klinicznie, zaawansowana lub niestabilna choroba lub nieprawidłowa czynność głównych narządów, która może narazić uczestnika na szczególne ryzyko, taka jak: a. kreatynina > 2,0-krotność górnego poziomu normy w surowicy b. bilirubina całkowita, ALT, AST >3 razy górna norma w surowicy c. frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 40% w spoczynku d. ciężka restrykcyjna lub obturacyjna choroba płuc
   5. Historia haploidentycznych allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych
   6. Pacjenci zarówno z niedrożnością odpływu moczu, jak i dializowani lub pacjenci, u których cyklofosfamid jest przeciwwskazany z innych powodów
   7. Znaczące klinicznie i trwające osłabienie odporności, w tym między innymi: środki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub kortykosteroidy (w równoważnej dawce >= 10 mg prednizonu na dobę). Dozwolony jest steryd wziewny i fizjologiczna substytucja niedoczynności kory nadnerczy.
   8. Osoby z obecnie aktywną chorobą autoimmunologiczną.
   9. Pacjenci z historią pierwotnego niedoboru odporności.
   10. Osoby z obecnie aktywnym drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry lub osoby z wcześniejszym nowotworem złośliwym i wcześniej leczone terapią mającą na celu wyleczenie mniej niż 1 rok temu
   11. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub nietolerancja na IMP, cyklofosfamid, fludarabinę i (lub) tocilizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
   12. Udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym < 60 dni przed pierwszym podaniem IMP w przypadku przeciwciał i < 14 dni w przypadku wszystkich pozostałych IMP
   13. Osoby wrażliwe i/lub osoby, które nie chcą lub nie mogą zastosować się do procedur wymaganych w niniejszym protokole badania klinicznego

   SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA MM DLA FAZY I I FAZY II (GRUPA LECZONA):

   1. Wcześniejsza terapia IMiD w ciągu 14 dni przed leukaferezą i/lub infuzją IMP
   2. Wcześniejsza terapia kortykosteroidami w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub 7 dni przed infuzją IMP

   KRYTERIA WYKLUCZENIA LECZENIA IMP W FAZA I I FAZA II (GRUPA LECZONA):

   1. Niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
   2. Niekontrolowane infekcje lub niekontrolowane rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; jeśli jednak te problemy ustąpią, rozpoczęcie leczenia można rozpocząć według harmonogramu opóźnionego
   3. Trwająca 3. stopień toksyczności sercowej, nerkowej, płucnej, żołądkowo-jelitowej lub wątrobowej zgodnie z CTCAE v4.03; jeśli jednak te problemy ustąpią, rozpoczęcie leczenia można rozpocząć według harmonogramu opóźnionego
   4. Dowody ostrej lub przewlekłej GvHD