TCR-gemodificeerde T-cellen MDG1011 in myeloïde en lymfoïde neoplasmata met een hoog risico

INSLUITINGSCRITERIA:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan activiteiten in verband met klinische proeven
2. Gedocumenteerde diagnose met de laatste stadiëring van de ziekte binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening

3. Humaan leukocytenantigeen (HLA):

   1. Fase I en fase II (behandelingsgroep): Proefpersonen positief voor HLA-A*02:01 volgens genotyperingsresultaten
   2. Fase II (gelijktijdige controlegroep): Proefpersonen negatief voor HLA-A*02:01 volgens genotyperingsresultaten
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Levensverwachting van minimaal 4 maanden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
7. Proefpersonen niet gepland voor allogene HSCT (bijv. op basis van ziektekenmerken of patiëntkenmerken). Overbrugging naar een allogene HSCT is toegestaan.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstestresultaat hebben vóór leukaferese en vóór toediening van lymfodepletiechemotherapie. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn degenen die ouder zijn dan 2 jaar in de menopauze of die een bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie hebben ondergaan.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de klinische proef en gedurende 6 maanden na de laatste dosis IMP.

Effectieve anticonceptie omvat:

1. spiraaltje plus 1 barrièremethode; of (b) 2 barrièremethoden. Effectieve barrièremethoden zijn mannelijke of vrouwelijke condooms, diafragma's en zaaddodende middelen (crèmes of gels die een chemische stof bevatten om sperma te doden).

   AML-SPECIFIEKE OPNAMECRITERIA:

   1. Geen volledige remissie/respons (CR) of volledige remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi) na voltooiing van ten minste 2 cycli van intensieve inductiechemotherapie of 1 cyclus van intensieve inductie- en consolidatiechemotherapie (gemiddelde of hoge dosis cytarabine) elk en/of
   2. Geen CR of geen CRi na voltooiing van ten minste 1 cyclus van intensieve inductiechemotherapie waaronder ten minste 5 dagen cytarabine 100-200 mg/m^2 continu of een equivalent regime met cytarabine met een totale dosis van niet minder dan 500 mg/m^2 per cyclus en minstens 2 dagen anthracycline (bijv. daunorubicine, idarubicine), niet in staat om allogene HSCT te ondergaan en/of
   3. Refractaire ziekte (waaronder stabiele ziekte [SD], progressieve ziekte [PD]) of recidiverende ziekte na behandeling met een hypomethyleringsmiddel (bijv. azacitidine, decitabine) en/of
   4. Elke SD, partiële respons (PR), CRi, CR verkregen na re-inductie of salvage-therapie en/of
   5. Recidiverende AML-patiënten die geen allogene HSCT kunnen ondergaan en/of

   6. Recidiverende AML na allogene HSCT

      1. minstens 100 dagen na transplantatie
      2. geen bewijs van actieve acute of chronische GvHD bij inschrijving
      3. in het geval van een voorgeschiedenis van acute (> algehele graad 1) of chronische GvHD (matig/ernstig) waarvoor immunosuppressieve behandeling nodig is, geen immunosuppressie in de afgelopen 3 maanden
      4. geen immunosuppressie (met uitzondering van lage dosis steroïden <= 10 mg prednison of equivalent) 4 weken voor inschrijving en lopende en
   7. Myeloïde blasten moeten PRAME positief tot uitdrukking brengen

   MDS-SPECIFIEKE OPNAMECRITERIA:

   1. IPSS INT-2 of High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) reageert niet op ten minste 6 kuren azacitidine of 4 kuren decitabine en/of
   2. IPSS INT-1, INT-2 of High Grade MDS met herhaling na eerste reactie en
   3. Ontploffingen moeten PRAME positief uitdrukken

   MM-SPECIFIEKE OPNAMECRITERIA:

   1. Recidiverend en refractair multipel myeloom:

      • Progressieve MM, ook gedefinieerd als recidiverende ziekte, gedefinieerd als:

      1. Een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde in het serum M-proteïne (absolute toename

         • 0,5 g/dl), M-proteïne in de urine (absolute toename > 200 mg/dag), en/of het verschil tussen niveaus van betrokken en niet-betrokken vrije lichte keten (absolute toename ≥ 10 mg/dl).
      2. De aanwezigheid van duidelijke nieuwe botlaesies en/of plasmacytomen van zacht weefsel met een duidelijke toename in de omvang van bestaande plasmacytomen, of hypercalciëmie, die niet kan worden toegeschreven aan een andere oorzaak. • Recidiverende en refractaire MM wordt gedefinieerd als ziekteprogressie binnen 60 dagen na de laatste behandeling van een patiënt waarbij ten minste een minimale respons werd bereikt. • Primaire refractaire MM wordt gedefinieerd als een ziekte die bij geen enkele therapie ten minste een minimale respons bereikt. En
   2. Ten minste 3 eerdere therapielijnen met ten minste één proteasoomremmer en één immunomodulerend derivaat (IMiD's). Inductie met of zonder hematopoëtische stamceltransplantatie en met of zonder onderhoudstherapie wordt beschouwd als een enkele behandeling. En

   3. Myeloomcellen moeten PRAME positief tot expressie brengen

      CRITERIA VOOR PRE-EMPTIEVE LEUKAFERESEPROCEDURE

      • patiënt is positief voor HLA-A*02:01 en hun blasten/myeloomcellen brengen PRAME tot expressie

      • proefpersoon voldoet aan ten minste enkele inclusiecriteria en heeft, op basis van het oordeel van de onderzoeker, een kans om in aanmerking te komen voor IMP-toediening in het verdere verloop van de ziekte van de proefpersoon

      • onderwerp voldoet aan geen enkel uitsluitingscriterium dat als permanent zou worden beschouwd (d.w.z.

      onomkeerbare orgaanfunctiestoornis) en zou daarom de proefpersoon in de toekomst zeker uitsluiten van het IMP

      UITSLUITINGSCRITERIA:

   1. Proefpersonen met acute promyelocytische leukemie die t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, of met variante translocaties
   2. Zwangere of zogende vrouwen
   3. Bekend positief voor infectie met HIV, actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
   4. Elke klinisch significante, voortgeschreden of instabiele ziekte of ontoereikende functie van het hoofdorgaan waardoor de proefpersoon een bijzonder risico loopt, zoals: a. creatinine > 2,0 keer de bovenste normale serumspiegel b. totaal bilirubine, ALT, AST >3 keer de bovenste normale serumspiegel c. cardiale linkerventrikelejectiefractie < 40% in rust d. ernstige restrictieve of obstructieve longziekte
   5. Geschiedenis van haploidentieke allogene stamceltransplantatie
   6. Proefpersonen met zowel urinewegobstructies als dialyse of proefpersonen voor wie cyclofosfamide om andere redenen gecontra-indiceerd is
   7. Klinisch significante en aanhoudende immuunsuppressie inclusief, maar niet beperkt tot: immunosuppressiva zoals ciclosporine of corticosteroïden (bij een equivalente dosis van >= 10 mg prednison per dag). Geïnhaleerde steroïden en fysiologische vervanging voor bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
   8. Proefpersonen met momenteel actieve auto-immuunziekte.
   9. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
   10. Proefpersonen met een momenteel actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker of proefpersonen met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten en die minder dan 1 jaar geleden eerder zijn behandeld met een curatieve intentietherapie
   11. Bekende of vermoede overgevoeligheid of intolerantie voor IMP, cyclofosfamide, fludarabine en/of tocilizumab of voor één van de hulpstoffen
   12. Deelname aan een klinische studie < 60 dagen voorafgaand aan de eerste IMP-toediening in het geval van antilichamen en < 14 dagen voor alle andere IMP's
   13. Kwetsbare proefpersonen en/of proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de procedures die vereist zijn in dit klinische onderzoeksprotocol

   MM-SPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA VOOR FASE I EN FASE II (BEHANDELINGSGROEP):

   1. Eerdere behandeling met IMiD's binnen 14 dagen voorafgaand aan leukaferese en/of infusie van IMP
   2. Eerdere behandeling met corticosteroïden binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese of 7 dagen voorafgaand aan infusie van IMP

   UITSLUITINGSCRITERIA VOOR BEHANDELING MET IMP IN FASE I EN FASE II (BEHANDELINGSGROEP):

   1. Ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
   2. Ongecontroleerde infecties of ongecontroleerde gedissemineerde intravasculaire coagulatie; als deze problemen echter verdwijnen, kan de start van de behandeling volgens een vertraagd schema worden gestart
   3. Aanhoudende 3 graad cardiale, renale, pulmonale, gastro-intestinale of hepatische toxiciteiten volgens CTCAE v4.03; als deze problemen echter verdwijnen, kan de start van de behandeling volgens een vertraagd schema worden gestart
   4. Bewijs van acute of chronische GvHD