Células T modificadas con TCR MDG1011 en neoplasias mieloides y linfoides de alto riesgo

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo clínico
2. Diagnóstico documentado con la última estadificación de la enfermedad en las últimas 4 semanas antes de la selección

3. Antígeno leucocitario humano (HLA):

   1. Fase I y Fase II (grupo de tratamiento): Sujetos positivos para HLA-A*02:01 según resultados de genotipado
   2. Fase II (grupo de control concurrente): Sujetos negativos para HLA-A*02:01 según resultados de genotipado
4. Edad ≥ 18 años
5. Esperanza de vida de al menos 4 meses.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
7. Sujetos no planificados para HSCT alogénico (p. ej., según las características de la enfermedad o las características del sujeto). Se permitirá el puente a un HSCT alogénico.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero antes de la leucoaféresis y antes de la administración de quimioterapia de eliminación de linfocitos. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 2 años o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía.
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo clínico y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de IMP.

El control de la natalidad efectivo incluye:

1. dispositivo intrauterino más 1 método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides).

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS AML:

   1. Sin remisión/respuesta completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) después de completar al menos 2 ciclos de quimioterapia de inducción intensiva o 1 ciclo de quimioterapia de inducción intensiva y consolidación (citarabina en dosis intermedia o alta) cada uno y/o
   2. Sin RC o sin RCi después de completar al menos 1 ciclo de quimioterapia de inducción intensiva que incluye al menos 5 días de citarabina 100-200 mg/m ^ 2 de forma continua o un régimen equivalente con citarabina con una dosis total no inferior a 500 mg/m ^ 2 por ciclo y al menos 2 días de una antraciclina (p. daunorrubicina, idarrubicina), incapaz de someterse a HSCT alogénico y/o
   3. Enfermedad refractaria (incluyendo enfermedad estable [SD], enfermedad progresiva [PD]) o enfermedad recidivante después de la terapia con agentes hipometilantes (p. azacitidina, decitabina) y/o
   4. Cualquier SD, respuesta parcial (PR), CRi, CR obtenida después de reinducción o terapia de rescate y/o
   5. Pacientes con LMA en recaída que no pueden someterse a HSCT alogénico y/o

   6. AML recidivante después de HSCT alogénico

      1. al menos 100 días después del trasplante
      2. sin evidencia de EICH activa aguda o crónica en el momento de la inscripción
      3. en caso de antecedentes de EICH aguda (> grado general 1) o crónica (moderada/grave) que requiera tratamiento inmunosupresor, sin inmunosupresión en los últimos 3 meses
      4. sin inmunosupresión (con la excepción de dosis bajas de esteroides <= 10 mg de prednisona o equivalente) 4 semanas antes de la inscripción y en curso y
   7. Los blastos mieloides deben expresar positivamente PRAME

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE SMD:

   1. IPSS INT-2 o High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) que no responde a al menos 6 ciclos de azacitidina o 4 ciclos de decitabina y/o
   2. IPSS INT-1, INT-2 o MDS de alto grado con recurrencia después de la respuesta inicial y
   3. Las explosiones deben expresar PRAME positivamente

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE MM:

   1. Mieloma múltiple en recaída y refractario:

      • MM progresivo, también definido como enfermedad recidivante, definida como:

      1. Un aumento del 25 % desde el inicio en la proteína M sérica (aumento absoluto

         • 0,5 g/dl), proteína M en orina (aumento absoluto > 200 mg/día) y/o la diferencia entre los niveles de cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas (aumento absoluto ≥ 10 mg/dl).
      2. La presencia de nuevas lesiones óseas definitivas y/o plasmocitomas de partes blandas con un claro aumento del tamaño de los plasmocitomas existentes, o hipercalcemia, que no pueda atribuirse a otra causa. • El MM recidivante y refractario se define como la progresión de la enfermedad dentro de los 60 días del último tratamiento de un paciente en el que se logró al menos una respuesta mínima. • El MM refractario primario se define como una enfermedad que no logra al menos una respuesta mínima con cualquier terapia. y
   2. Al menos 3 líneas de terapia previa con al menos un inhibidor del proteosoma y un derivado inmunomodulador (IMiDs). La inducción con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas y con o sin terapia de mantenimiento se considera un régimen único. y

   3. Las células de mieloma deben expresar positivamente PRAME

      CRITERIOS PARA EL PROCEDIMIENTO DE LEUCAFÉRESIS PREVENTIVA

      • el sujeto es positivo para HLA-A*02:01 y sus blastos/células de mieloma expresan PRAME

      • el sujeto cumple al menos algunos criterios de inclusión y, según el juicio del investigador, tiene la probabilidad de ser elegible para la administración de IMP en el curso posterior de la enfermedad del sujeto

      • el sujeto no cumple ningún criterio de exclusión que se consideraría permanente (es decir,

      deterioro irreversible de la función orgánica) y, por lo tanto, ciertamente impediría que el sujeto reciba el IMP en el futuro

      CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   1. Sujetos con leucemia promielocítica aguda que presentan t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, o con translocaciones variantes
   2. Mujeres embarazadas o lactantes
   3. Conocido como positivo para VIH, infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
   4. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable o función inadecuada del órgano principal que pueda poner al sujeto en especial riesgo, como: a. creatinina > 2,0 veces el nivel sérico superior normal b. bilirrubina total, ALT, AST > 3 veces el nivel sérico superior normal c. fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardiaco < 40% en reposo d. enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva grave
   5. Historia del trasplante alogénico de células madre haploidénticas
   6. Sujetos con obstrucciones del flujo urinario y en diálisis o sujetos para los que la ciclofosfamida está contraindicada por otras razones
   7. Supresión inmunológica clínicamente significativa y en curso que incluye, entre otros: agentes inmunosupresores como ciclosporina o corticosteroides (a una dosis equivalente de >= 10 mg de prednisona por día). Se permite el esteroide inhalado y el reemplazo fisiológico para la insuficiencia suprarrenal.
   8. Sujetos con enfermedad autoinmune actualmente activa.
   9. Sujetos con antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
   10. Sujetos con una segunda neoplasia maligna actualmente activa que no sea cáncer de piel no melanoma o sujetos con antecedentes de neoplasia maligna previa y tratados previamente con una terapia de intención curativa hace menos de 1 año
   11. Hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada a IMP, ciclofosfamida, fludarabina y/o tocilizumab o a alguno de los excipientes
   12. Participación en cualquier ensayo clínico < 60 días antes de la primera administración de IMP en caso de anticuerpos y < 14 días para todos los demás IMP
   13. Sujetos vulnerables y/o sujetos que no quieren o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo de ensayo clínico

   CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE MM PARA FASE I Y FASE II (GRUPO DE TRATAMIENTO):

   1. Terapia previa con IMiD dentro de los 14 días previos a la leucoféresis y/o infusión de IMP
   2. Terapia previa con corticosteroides dentro de los 7 días previos a la leucaféresis o 7 días previos a la infusión de IMP

   CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL TRATAMIENTO CON IMP EN FASE I Y FASE II (GRUPO DE TRATAMIENTO):

   1. Enfermedad no controlada del sistema nervioso central (SNC)
   2. Infecciones no controladas o coagulación intravascular diseminada no controlada; sin embargo, si estos problemas se resuelven, el inicio del tratamiento puede iniciarse en un horario retrasado
   3. Toxicidades cardíacas, renales, pulmonares, gastrointestinales o hepáticas en curso de grado 3 según CTCAE v4.03; sin embargo, si estos problemas se resuelven, el inicio del tratamiento puede iniciarse en un horario retrasado
   4. Evidencia de EICH aguda o crónica