TCR-modifierade T-celler MDG1011 i högriskmyeloid och lymfoida neoplasmer

INKLUSIONSKRITERIER:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke före alla kliniska prövningsrelaterade aktiviteter
2. Dokumenterad diagnos med sista sjukdomsstadium inom de senaste 4 veckorna före screening

3. Humant leukocytantigen (HLA):

   1. Fas I och Fas II (behandlingsgrupp): Försökspersoner positiva för HLA-A*02:01 enligt genotypningsresultat
   2. Fas II (samtidig kontrollgrupp): Försökspersoner negativa för HLA-A*02:01 enligt genotypningsresultat
4. Ålder ≥ 18 år
5. Förväntad livslängd på minst 4 månader.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
7. Ämnen som inte är planerade för allogen HSCT (t.ex. baserat på sjukdomsegenskaper eller ämnesegenskaper). Överbryggning till en allogen HSCT kommer att tillåtas.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat före leukaferes och före administrering av lymfodpletterande kemoterapi. Kvinnor som inte är fertila är de som är postmenopausala mer än 2 år eller som har genomgått en bilateral äggledarligation eller hysterektomi.
9. Kvinnor i fertil ålder och män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under den kliniska prövningen och i 6 månader efter den sista dosen av IMP.

Effektiv preventivmedel inkluderar:

1. intrauterin enhet plus 1 barriärmetod; eller (b) 2 barriärmetoder. Effektiva barriärmetoder är manliga eller kvinnliga kondomer, diafragma och spermiedödande medel (krämer eller geler som innehåller en kemikalie som dödar spermier).

   AML-SPECIFIKA INKLUSIONSKRITERIER:

   1. Ingen fullständig remission/svar (CR) eller fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) efter avslutad minst 2 cykler av intensiv induktionskemoterapi eller 1 cykel av intensiv induktion och konsolidering (mellan- eller högdos cytarabin) kemoterapi vardera och/eller
   2. Ingen CR eller ingen CRi efter avslutad minst 1 cykel av intensiv induktionskemoterapi inklusive minst 5 dagar med cytarabin 100-200 mg/m^2 kontinuerligt eller en likvärdig regim med cytarabin med total dos inte mindre än 500 mg/m^2 per cykel och minst 2 dagar av ett antracyklin (t.ex. daunorubicin, idarubicin), oförmögen att genomgå allogen HSCT och/eller
   3. Refraktär sjukdom (inklusive stabil sjukdom [SD], progressiv sjukdom [PD]) eller återfall efter behandling med hypometylerande medel (t.ex. azacitidin, decitabin) och/eller
   4. Alla SD, partiell respons (PR), CRi, CR som erhållits efter återinduktion eller räddningsterapi och/eller
   5. Återfallande AML-patienter som inte kan genomgå allogen HSCT och/eller

   6. Återfall av AML efter allogen HSCT

      1. minst 100 dagar efter transplantationen
      2. inga tecken på aktiv akut eller kronisk GvHD vid inskrivningen
      3. vid historia av akut (> total grad 1) eller kronisk GvHD (måttlig/svår) som kräver immunsuppressionsbehandling, ingen immunsuppression under de senaste 3 månaderna
      4. ingen immunsuppression (med undantag för lågdossteroider <= 10 mg prednison eller motsvarande) 4 veckor före inskrivning och pågående och
   7. Myeloidblaster måste uttrycka PRAME positivt

   MDS-SPECIFIKA INKLUSIONSKRITERIER:

   1. IPSS INT-2 eller High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) svarar inte på minst 6 kurer med azacitidin eller 4 kurer med decitabin och/eller
   2. IPSS INT-1, INT-2 eller High Grade MDS med återfall efter initialt svar och
   3. Sprängningar måste uttrycka PRAME positivt

   MM-SPECIFIKA INKLUSIONSKRITERIER:

   1. Återfall och refraktärt multipelt myelom:

      • Progressiv MM, även definierad som återfallssjukdom, definierad som:

      1. En 25% ökning från baslinjen i serum-M-proteinet (absolut ökning

         • 0,5 g/dL), urin M-protein (absolut ökning > 200 mg/dag) och/eller skillnaden mellan involverade och icke inblandade nivåer av fria lätta kedjor (absolut ökning ≥ 10 mg/dL).
      2. Förekomsten av definitiva nya benskador och/eller mjukvävnadsplasmacytom med en tydlig ökning av storleken på befintliga plasmacytom, eller hyperkalcemi, som inte kan tillskrivas någon annan orsak. • Återfall och refraktär MM definieras som sjukdomsprogression inom 60 dagar efter en patients senaste behandling där minst ett minimalt svar uppnåddes. • Primär refraktär MM definieras som sjukdom som inte uppnår åtminstone ett minimalt svar med någon terapi. och
   2. Minst 3 tidigare terapilinjer med minst en proteasomhämmare och ett immunmodulerande derivat (IMiDs). Induktion med eller utan hematopoetisk stamcellstransplantation och med eller utan underhållsbehandling anses vara en enskild regim. och

   3. Myelomceller måste uttrycka PRAME positivt

      KRITERIER FÖR FÖREBYGGANDE LEUKAFERESPROCEDUR

      • försökspersonen är positiv för HLA-A*02:01 och deras blaster/myelomceller uttrycker PRAME

      • försökspersonen uppfyller åtminstone några inklusionskriterier och, baserat på utredarens bedömning, har en sannolikhet att vara berättigad till IMP-administrering i det fortsatta förloppet av patientens sjukdom

      • ämnet uppfyller inte något uteslutningskriterium som skulle anses vara permanent (dvs.

      irreversibel organfunktionsnedsättning) och skulle därför säkert hindra patienten från att få IMP i framtiden

      EXKLUSIONS KRITERIER:

   1. Försökspersoner med akut promyelocytisk leukemi som uppvisar t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, eller med varianttranslokationer
   2. Gravida eller ammande kvinnor
   3. Känd positiv för HIV, aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
   4. Varje kliniskt signifikant, avancerad eller instabil sjukdom eller otillräcklig huvudorganfunktion som kan utsätta patienten för en särskild risk, såsom: a. kreatinin > 2,0 gånger den övre normala serumnivån b. total bilirubin, ALAT, ASAT >3 gånger den övre normala serumnivån c. vänsterkammars ejektionsfraktion < 40 % i vila d. allvarlig restriktiv eller obstruktiv lungsjukdom
   5. Historik om haploidentisk allogen stamcellstransplantation
   6. Försökspersoner både med urinutflödeshinder och i dialys eller patienter för vilka cyklofosfamid är kontraindicerat av andra skäl
   7. Kliniskt signifikant och pågående immunsuppression inklusive, men inte begränsat till: immunsuppressiva medel som ciklosporin eller kortikosteroider (vid en ekvivalent dos på >= 10 mg prednison per dag). Inhalerad steroid och fysiologisk ersättning för binjurebarksvikt är tillåtet.
   8. Försökspersoner med för närvarande aktiv autoimmun sjukdom.
   9. Försökspersoner med en historia av primär immunbrist.
   10. Försökspersoner med en för närvarande aktiv andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer eller försökspersoner med tidigare malignitet och tidigare behandlade med en kurativ avsiktsterapi för mindre än 1 år sedan
   11. Känd eller misstänkt överkänslighet eller intolerans mot IMP, cyklofosfamid, fludarabin och/eller tocilizumab eller mot något av hjälpämnena
   12. Deltagande i någon klinisk prövning < 60 dagar före första administrering av IMP vid antikroppar och < 14 dagar för alla andra IMP
   13. Sårbara försökspersoner och/eller försökspersoner som inte vill eller kan följa de förfaranden som krävs i detta kliniska prövningsprotokoll

   MM-SPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER FÖR FAS I OCH FAS II (BEHANDLINGSGRUPP):

   1. Tidigare behandling med IMiD inom 14 dagar före leukaferes och/eller infusion av IMP
   2. Tidigare behandling med kortikosteroider inom 7 dagar före leukaferes eller 7 dagar före infusion av IMP

   EXKLUSIONSKRITERIER FÖR BEHANDLING MED IMP I FAS I OCH FAS II (BEHANDLINGSGRUPP):

   1. Okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS).
   2. Okontrollerade infektioner eller okontrollerad disseminerad intravaskulär koagulation; men om dessa problem löser sig, kan behandlingen påbörjas med ett försenat schema
   3. Pågående hjärt-, njur-, lung-, gastrointestinala eller levertoxiciteter av 3 grad enligt CTCAE v4.03; men om dessa problem löser sig, kan behandlingen påbörjas med ett försenat schema
   4. Bevis på akut eller kronisk GvHD