Cellule T TCR modificate MDG1011 nelle neoplasie mieloidi e linfoidi ad alto rischio

CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Consenso informato scritto firmato prima di qualsiasi attività correlata alla sperimentazione clinica
2. Diagnosi documentata con l'ultima stadiazione della malattia nelle ultime 4 settimane prima dello screening

3. Antigene leucocitario umano (HLA):

   1. Fase I e Fase II (gruppo di trattamento): Soggetti positivi per HLA-A*02:01 in base ai risultati della genotipizzazione
   2. Fase II (gruppo di controllo concomitante): Soggetti negativi per HLA-A*02:01 in base ai risultati della genotipizzazione
4. Età ≥ 18 anni
5. Aspettativa di vita di almeno 4 mesi.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Soggetti non pianificati per HSCT allogenico (ad esempio in base alle caratteristiche della malattia o alle caratteristiche del soggetto). Sarà consentito il bridging a un trapianto allogenico.
8. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza per la gonadotropina corionica umana beta sierica (β-hCG) prima della leucaferesi e prima della somministrazione di chemioterapia linfodepletiva. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 2 anni o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia.
9. Le donne in età fertile e gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la sperimentazione clinica e per 6 mesi dopo l'ultima dose di IMP.

Il controllo delle nascite efficace include:

1. dispositivo intrauterino più 1 metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma).

   CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI AML:

   1. Nessuna remissione/risposta completa (CR) o remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) dopo il completamento di almeno 2 cicli di chemioterapia di induzione intensiva o 1 ciclo di chemioterapia intensiva di induzione e consolidamento (dose intermedia o alta di citarabina) ciascuno e/o
   2. Nessuna CR o nessuna CRi dopo il completamento di almeno 1 ciclo di chemioterapia di induzione intensiva comprendente almeno 5 giorni di citarabina 100-200 mg/m^2 continuativamente o un regime equivalente con citarabina con dose totale non inferiore a 500 mg/m^2 per ciclo e almeno 2 giorni di un'antraciclina (ad es. daunorubicina, idarubicina), incapaci di sottoporsi a trapianto allogenico e/o
   3. Malattia refrattaria (inclusa malattia stabile [SD], malattia progressiva [PD]) o malattia recidivante dopo terapia con agenti ipometilanti (ad es. azacitidina, decitabina) e/o
   4. Qualsiasi SD, risposta parziale (PR), CRi, CR ottenuti dopo la re-induzione o la terapia di salvataggio e/o
   5. Pazienti con LMA recidivante non in grado di sottoporsi a trapianto allogenico e/o

   6. AML recidivante dopo HSCT allogenico

      1. almeno 100 giorni dopo il trapianto
      2. nessuna evidenza di GvHD acuta o cronica attiva al momento dell'arruolamento
      3. in caso di anamnesi di GvHD acuta (> grado complessivo 1) o cronica (moderata/grave) che richieda un trattamento immunosoppressivo, nessuna immunosoppressione negli ultimi 3 mesi
      4. nessuna immunosoppressione (ad eccezione degli steroidi a basso dosaggio <= 10 mg di prednisone o equivalente) 4 settimane prima dell'arruolamento e in corso e
   7. Le esplosioni mieloidi devono esprimere positivamente PRAME

   CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI PER MDS:

   1. IPSS INT-2 o High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) che non rispondono ad almeno 6 cicli di azacitidina o 4 cicli di decitabina e/o
   2. IPSS INT-1, INT-2 o MDS di alto grado con recidiva dopo la risposta iniziale e
   3. I blasti devono esprimere positivamente PRAME

   CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI MM:

   1. Mieloma multiplo recidivato e refrattario:

      • MM progressivo, definito anche malattia recidivante, definito come:

      1. Un aumento del 25% rispetto al basale della proteina M sierica (aumento assoluto

         • 0,5 g/dL), proteina M urinaria (aumento assoluto > 200 mg/die) e/o la differenza tra i livelli di catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (aumento assoluto ≥ 10 mg/dL).
      2. La presenza di nuove lesioni ossee definite e/o plasmocitomi dei tessuti molli con un evidente aumento delle dimensioni dei plasmocitomi esistenti, o ipercalcemia, che non possono essere attribuiti ad un'altra causa. • Il MM recidivato e refrattario è definito come progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultimo trattamento di un paziente in cui è stata ottenuta almeno una risposta minima. • Il MM refrattario primario è definito come una malattia che non riesce a ottenere almeno una risposta minima con qualsiasi terapia. E
   2. Almeno 3 precedenti linee terapeutiche con almeno un inibitore del proteasoma e un derivato immunomodulatore (IMiD). L'induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche e con o senza terapia di mantenimento è considerata un singolo regime. E

   3. Le cellule del mieloma devono esprimere positivamente PRAME

      CRITERI PER LA PROCEDURA DI LEUCAFERESI PREVENTIVA

      • il soggetto è positivo per HLA-A*02:01 e le sue cellule di blasti/mieloma esprimono PRAME

      • il soggetto soddisfa almeno alcuni criteri di inclusione e, in base al giudizio dello sperimentatore, ha una probabilità di essere idoneo alla somministrazione di IMP nell'ulteriore decorso della malattia del soggetto

      • soggetto non soddisfa alcun criterio di esclusione che sarebbe considerato permanente (ad es.

      compromissione irreversibile della funzione d'organo) e quindi precluderebbe sicuramente al soggetto di ricevere l'IMP in futuro

      CRITERI DI ESCLUSIONE:

   1. Soggetti con leucemia promielocitica acuta che presentano t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, o con traslocazioni varianti
   2. Donne in gravidanza o in allattamento
   3. Positivo noto per l'infezione da HIV, virus attivo dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
   4. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile o funzione inadeguata dell'organo principale che possa mettere il soggetto a rischio speciale, come ad esempio: a. creatinina > 2,0 volte il livello sierico normale superiore b. bilirubina totale, ALT, AST >3 volte il livello sierico normale superiore c. frazione di eiezione ventricolare sinistra cardiaca < 40% a riposo d. grave malattia polmonare restrittiva o ostruttiva
   5. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche aploidentiche
   6. Soggetti sia con ostruzioni al deflusso urinario che in dialisi o soggetti per i quali la ciclofosfamide è controindicata per altri motivi
   7. Immunosoppressione clinicamente significativa e in corso inclusi, ma non limitati a: agenti immunosoppressori come ciclosporina o corticosteroidi (a una dose equivalente di >= 10 mg di prednisone al giorno). Sono consentiti steroidi per via inalatoria e sostituti fisiologici per l'insufficienza surrenalica.
   8. Soggetti con malattia autoimmune attualmente attiva.
   9. Soggetti con una storia di immunodeficienza primaria.
   10. Soggetti con un secondo tumore maligno attualmente attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma o soggetti con anamnesi di precedente tumore maligno e precedentemente trattati con una terapia con intento curativo meno di 1 anno fa
   11. Ipersensibilità o intolleranza nota o sospetta a IMP, ciclofosfamide, fludarabina e/o tocilizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti
   12. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica < 60 giorni prima della prima somministrazione di IMP in caso di anticorpi e < 14 giorni per tutti gli altri IMP
   13. Soggetti vulnerabili e/o soggetti non disposti o impossibilitati a rispettare le procedure previste dal presente protocollo di sperimentazione clinica

   CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI MM PER FASE I E FASE II (GRUPPO DI TRATTAMENTO):

   1. Precedente terapia con IMiD nei 14 giorni precedenti la leucaferesi e/o l'infusione di IMP
   2. Precedente terapia con corticosteroidi entro 7 giorni prima della leucaferesi o 7 giorni prima dell'infusione di IMP

   CRITERI DI ESCLUSIONE PER IL TRATTAMENTO CON IMP NELLA FASE I E NELLA FASE II (GRUPPO DI TRATTAMENTO):

   1. Malattia incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC).
   2. Infezioni incontrollate o coagulazione intravascolare disseminata incontrollata; tuttavia, se questi problemi si risolvono, l'inizio del trattamento può essere ritardato
   3. Tossicità cardiache, renali, polmonari, gastrointestinali o epatiche di grado 3 in corso secondo CTCAE v4.03; tuttavia, se questi problemi si risolvono, l'inizio del trattamento può essere ritardato
   4. Evidenza di GvHD acuta o cronica