TCR-modifiserte T-celler MDG1011 i høyrisiko myeloide og lymfoide neoplasmer

INKLUSJONSKRITERIER:

1. Signert skriftlig informert samtykke før alle kliniske utprøvingsrelaterte aktiviteter
2. Dokumentert diagnose med siste sykdomsstadie innen de siste 4 ukene før screening

3. Humant leukocyttantigen (HLA):

   1. Fase I og Fase II (behandlingsgruppe): Forsøkspersoner positive for HLA-A*02:01 i henhold til genotyperesultater
   2. Fase II (samtidig kontrollgruppe): Forsøkspersoner negative for HLA-A*02:01 i henhold til genotyperesultater
4. Alder ≥ 18 år
5. Forventet levetid på minst 4 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
7. Emner som ikke er planlagt for allogen HSCT (f.eks. basert på sykdomskarakteristikker eller fagkarakteristikker). Brokobling til en allogen HSCT vil være tillatt.
8. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat før leukaferese og før administrering av lymfodepletterende kjemoterapi. Kvinner av ikke-fertil alder er de som er postmenopausale mer enn 2 år eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi.
9. Kvinner i fertil alder og menn som har partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode under den kliniske utprøvingen og i 6 måneder etter siste dose IMP.

Effektiv prevensjon inkluderer:

1. intrauterin enhet pluss 1 barrieremetode; eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mannlige eller kvinnelige kondomer, membraner og sæddrepende midler (kremer eller geler som inneholder et kjemikalie som dreper sædceller).

   AML-SPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER:

   1. Ingen fullstendig remisjon/respons (CR) eller fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi) etter fullføring av minst 2 sykluser med intensiv induksjonskjemoterapi eller 1 syklus med intensiv induksjon og konsolidering (mellom- eller høydose cytarabin) kjemoterapi hver og/eller
   2. Ingen CR eller ingen CRi etter fullføring av minst 1 syklus med intensiv induksjonskjemoterapi inkludert minst 5 dager med cytarabin 100-200 mg/m^2 kontinuerlig eller et ekvivalent regime med cytarabin med totaldose ikke mindre enn 500 mg/m^2 per syklus og minst 2 dager med et antracyklin (f.eks. daunorubicine, idarubicin), ute av stand til å gjennomgå allogen HSCT og/eller
   3. Refraktær sykdom (inkludert stabil sykdom [SD], progressiv sykdom [PD]) eller residiverende sykdom etter hypometylerende terapi (f.eks. azacitidin, decitabin) og/eller
   4. Enhver SD, partiell respons (PR), CRi, CR oppnådd etter re-induksjon eller bergingsterapi og/eller
   5. Residiverende AML-pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå allogen HSCT og/eller

   6. Tilbakefall av AML etter allogen HSCT

      1. minst 100 dager etter transplantasjon
      2. ingen tegn på aktiv akutt eller kronisk GvHD ved påmelding
      3. ved anamnese med akutt (> generell grad 1) eller kronisk GvHD (moderat/alvorlig) som krever immunsuppresjonsbehandling, ingen immunsuppresjon innen de siste 3 månedene
      4. ingen immunsuppresjon (med unntak av lavdosesteroider <= 10 mg prednison eller tilsvarende) 4 uker før påmelding og pågående og
   7. Myeloide blaster må positivt uttrykke PRAME

   MDS-SPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER:

   1. IPSS INT-2 eller High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) som ikke reagerer på minst 6 kurer med azacitidin eller 4 kurer med decitabin og/eller
   2. IPSS INT-1, INT-2 eller High Grade MDS med gjentakelse etter innledende respons og
   3. Sprengninger må positivt uttrykke PRAME

   MM-SPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER:

   1. Residiverende og refraktært myelomatose:

      • Progressiv MM, også definert som residiverende sykdom, definert som:

      1. En 25 % økning fra baseline i serum M-protein (absolutt økning

         • 0,5 g/dL), urin M-protein (absolutt økning > 200 mg/døgn), og/eller forskjellen mellom involvert og ikke-involvert fri lettkjedenivå (absolutt økning ≥ 10 mg/dL).
      2. Tilstedeværelsen av klare nye beinlesjoner og/eller bløtvevsplasmacytomer med en klar økning i størrelsen på eksisterende plasmacytomer, eller hyperkalsemi, som ikke kan tilskrives en annen årsak. • Residiverende og refraktær MM er definert som sykdomsprogresjon innen 60 dager etter en pasients siste behandling hvor minst en minimal respons ble oppnådd. • Primær refraktær MM er definert som sykdom som ikke oppnår minst en minimal respons med noen terapi. og
   2. Minst 3 tidligere behandlingslinjer med minst en proteasomhemmer og ett immunmodulerende derivat (IMiDs). Induksjon med eller uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon og med eller uten vedlikeholdsbehandling regnes som et enkelt regime. og

   3. Myelomceller må positivt uttrykke PRAME

      KRITERIER FOR FOREBYGGENDE LEUKAFERESEPROSEDYRE

      • forsøkspersonen er positiv for HLA-A*02:01 og deres blaster/myelomceller uttrykker PRAME

      • forsøkspersonen oppfyller minst noen inklusjonskriterier og, basert på etterforskerens vurdering, har en sannsynlighet for å være kvalifisert for IMP-administrasjon i det videre forløpet av pasientens sykdom

      • emnet oppfyller ikke noe eksklusjonskriterium som kan anses som permanent (dvs.

      irreversibel organfunksjonssvikt) og vil derfor helt sikkert utelukke forsøkspersonen fra å motta IMP i fremtiden

      UTSLUTTELSESKRITERIER:

   1. Personer med akutt promyelocytisk leukemi som viser t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, eller med varianttranslokasjoner
   2. Gravide eller ammende kvinner
   3. Kjent positiv for HIV, aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
   4. Enhver klinisk signifikant, avansert eller ustabil sykdom eller utilstrekkelig hovedorganfunksjon som kan sette pasienten i spesiell risiko, for eksempel: a. kreatinin > 2,0 ganger det øvre normale serumnivået b. total bilirubin, ALAT, AST >3 ganger øvre normal serumnivå c. hjerte venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 40 % i hvile d. alvorlig restriktiv eller obstruktiv lungesykdom
   5. Historie om haploidentisk allogen stamcelletransplantasjon
   6. Personer med både urinutstrømningshindringer og i dialyse eller personer som cyklofosfamid er kontraindisert for av andre grunner
   7. Klinisk signifikant og pågående immunsuppresjon inkludert, men ikke begrenset til: immunsuppressive midler som ciklosporin eller kortikosteroider (ved en ekvivalent dose på >= 10 mg prednison per dag). Inhalert steroid og fysiologisk erstatning for binyrebarksvikt er tillatt.
   8. Personer med aktiv autoimmun sykdom.
   9. Personer med en historie med primær immunsvikt.
   10. Personer med en for øyeblikket aktiv andre malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft eller personer med tidligere malignitet og tidligere behandlet med en kurativ intensjonsterapi for mindre enn 1 år siden
   11. Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller intoleranse overfor IMP, cyklofosfamid, fludarabin og/eller tocilizumab eller overfor noen av hjelpestoffene
   12. Deltakelse i alle kliniske studier < 60 dager før første IMP-administrasjon ved antistoffer og < 14 dager for alle andre IMPer
   13. Sårbare personer og/eller personer som ikke vil eller er i stand til å overholde prosedyrer som kreves i denne kliniske utprøvingsprotokollen

   MM-SPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER FOR FASE I OG FASE II (BEHANDLINGSGRUPPE):

   1. Tidligere behandling med IMiD innen 14 dager før leukaferese og/eller infusjon av IMP
   2. Tidligere behandling med kortikosteroider innen 7 dager før leukaferese eller 7 dager før infusjon av IMP

   UTSLUTTELSESKRITERIER FOR BEHANDLING MED IMP I FASE I OG FASE II (BEHANDLINGSGRUPPE):

   1. Ukontrollert sykdom i sentralnervesystemet (CNS).
   2. Ukontrollerte infeksjoner eller ukontrollert disseminert intravaskulær koagulasjon; Hvis disse problemene løser seg, kan imidlertid behandlingsstart startes etter en forsinket tidsplan
   3. Pågående 3 grads hjerte-, nyre-, lunge-, gastrointestinal eller hepatisk toksisitet i henhold til CTCAE v4.03; Hvis disse problemene løser seg, kan imidlertid behandlingsstart startes etter en forsinket tidsplan
   4. Bevis på akutt eller kronisk GvHD