TCR-modifizierte T-Zellen MDG1011 in myeloiden und lymphoiden Neubildungen mit hohem Risiko

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung vor allen Aktivitäten im Zusammenhang mit klinischen Studien
2. Dokumentierte Diagnose mit dem letzten Krankheitsstadium innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening

3. Humanes Leukozyten-Antigen (HLA):

   1. Phase I und Phase II (Behandlungsgruppe): Probanden positiv für HLA-A*02:01 gemäß Genotypisierungsergebnissen
   2. Phase II (gleichzeitige Kontrollgruppe): Probanden negativ für HLA-A*02:01 gemäß Genotypisierungsergebnissen
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Probanden, die nicht für eine allogene HSCT vorgesehen sind (z. B. basierend auf Krankheitsmerkmalen oder Probandenmerkmalen). Bridging zu einem allogenen HSCT ist erlaubt.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Leukapherese und vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 2 Jahre postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten.
9. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der klinischen Studie und für 6 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören:

1. Intrauterinpessar plus 1 Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten).

   AML-SPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN:

   1. Keine vollständige Remission/Response (CR) oder vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) nach Abschluss von mindestens 2 Zyklen intensiver Induktionschemotherapie oder 1 Zyklus intensiver Induktions- und Konsolidierungschemotherapie (Zwischen- oder Hochdosis-Cytarabin) und/oder
   2. Kein CR oder kein CRi nach Abschluss von mindestens 1 Zyklus einer intensiven Induktionschemotherapie, einschließlich mindestens 5 Tage Cytarabin 100-200 mg/m^2 kontinuierlich oder eines äquivalenten Regimes mit Cytarabin mit einer Gesamtdosis von nicht weniger als 500 mg/m^2 pro Zyklus und mindestens 2 Tage Anthrazyklin (z. Daunorubicin, Idarubicin), die sich keiner allogenen HSZT unterziehen können und/oder
   3. Refraktäre Erkrankung (einschließlich stabile Erkrankung [SD], fortschreitende Erkrankung [PD]) oder rezidivierende Erkrankung nach Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (z. Azacitidin, Decitabin) und/oder
   4. Jegliche SD, Partial Response (PR), CRi, CR nach Reinduktion oder Salvage-Therapie und/oder
   5. Rezidivierte AML-Patienten, die sich keiner allogenen HSCT unterziehen können und/oder

   6. Rezidivierte AML nach allogener HSZT

      1. mindestens 100 Tage nach der Transplantation
      2. kein Nachweis einer aktiven akuten oder chronischen GvHD bei Einschreibung
      3. bei akuter (> Gesamtgrad 1) oder chronischer GvHD (mittelgradig/schwer) in der Anamnese, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert, keine Immunsuppression innerhalb der letzten 3 Monate
      4. keine Immunsuppression (mit Ausnahme von niedrig dosierten Steroiden <= 10 mg Prednison oder Äquivalent) 4 Wochen vor der Einschreibung und fortlaufend und
   7. Myeloische Blasten müssen PRAME positiv exprimieren

   MDB-SPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN:

   1. IPSS INT-2 oder High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) spricht nicht auf mindestens 6 Zyklen Azacitidin oder 4 Zyklen Decitabin an und/oder
   2. IPSS INT-1, INT-2 oder hochgradiges MDS mit Rezidiv nach anfänglichem Ansprechen und
   3. Blasts müssen PRAME positiv ausdrücken

   MM-SPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN:

   1. Rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom:

      • Progressives MM, auch definiert als rezidivierende Erkrankung, definiert als:

      1. Ein 25 %iger Anstieg des M-Proteins im Serum gegenüber dem Ausgangswert (absoluter Anstieg

         • 0,5 g/dl), M-Protein im Urin (absoluter Anstieg > 200 mg/Tag) und/oder die Differenz zwischen den Spiegeln der beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (absoluter Anstieg ≥ 10 mg/dl).
      2. Das Vorhandensein eindeutiger neuer Knochenläsionen und/oder Plasmozytome des Weichgewebes mit einer deutlichen Zunahme der Größe bestehender Plasmozytome oder einer Hyperkalzämie, die keiner anderen Ursache zugeordnet werden kann. • Rezidivierendes und refraktäres MM ist definiert als Krankheitsprogression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Behandlung eines Patienten, bei der zumindest ein minimales Ansprechen erreicht wurde. • Primär refraktäres MM ist definiert als Krankheit, die mit keiner Therapie zumindest ein minimales Ansprechen erzielt. Und
   2. Mindestens 3 vorangegangene Therapielinien mit mindestens einem Proteasom-Inhibitor und einem immunmodulatorischen Derivat (IMiDs). Die Induktion mit oder ohne Transplantation hämatopoetischer Stammzellen und mit oder ohne Erhaltungstherapie gilt als Einzelbehandlung. Und

   3. Myelomzellen müssen PRAME positiv exprimieren

      KRITERIEN FÜR DAS VORBEUGENDE LEUKAPHERESE-VERFAHREN

      • der Proband HLA-A*02:01 positiv ist und seine Blasten/Myelomzellen PRAME exprimieren

      • der Proband mindestens einige Einschlusskriterien erfüllt und nach Einschätzung des Prüfarztes im weiteren Verlauf der Erkrankung des Probanden wahrscheinlich für eine IMP-Verabreichung in Frage kommt

      • Das Fach erfüllt kein Ausschlusskriterium, das als dauerhaft gelten würde (d. h.

      irreversible Beeinträchtigung der Organfunktion) und würde daher den Probanden sicherlich davon ausschließen, die IMP in Zukunft zu erhalten

      AUSSCHLUSSKRITERIEN:

   1. Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA oder mit Translokationsvarianten
   2. Schwangere oder stillende Frauen
   3. Bekanntermaßen positiv für HIV, eine Infektion mit dem aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
   4. Jede klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung oder unzureichende Hauptorganfunktion, die den Probanden einem besonderen Risiko aussetzen kann, wie z. B.: a. Kreatinin > 2,0-facher oberer normaler Serumspiegel b. Gesamtbilirubin, ALT, AST > das 3-fache des oberen normalen Serumspiegels c. kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % in Ruhe d. schwere restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung
   5. Geschichte der haploidentischen allogenen Stammzelltransplantation
   6. Patienten sowohl mit Harnabflussbehinderungen als auch Dialysepatienten oder Patienten, bei denen Cyclophosphamid aus anderen Gründen kontraindiziert ist
   7. Klinisch signifikante und anhaltende Immunsuppression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Kortikosteroide (bei einer äquivalenten Dosis von >= 10 mg Prednison pro Tag). Inhalatives Steroid und physiologischer Ersatz bei Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.
   8. Probanden mit derzeit aktiver Autoimmunerkrankung.
   9. Probanden mit einer Vorgeschichte von primärer Immunschwäche.
   10. Patienten mit einer derzeit aktiven zweiten bösartigen Erkrankung, die kein Nicht-Melanom-Hautkrebs ist, oder Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte, die vor weniger als 1 Jahr mit einer kurativ beabsichtigten Therapie behandelt wurden
   11. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber IMP, Cyclophosphamid, Fludarabin und/oder Tocilizumab oder einem der sonstigen Bestandteile
   12. Teilnahme an einer klinischen Studie < 60 Tage vor der ersten IMP-Verabreichung im Falle von Antikörpern und < 14 Tage für alle anderen IMPs
   13. Gefährdete Probanden und/oder Probanden, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem klinischen Studienprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten

   MM-SPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR PHASE I UND PHASE II (BEHANDLUNGSGRUPPE):

   1. Vorherige Therapie mit IMiDs innerhalb von 14 Tagen vor Leukapherese und/oder Infusion von IMP
   2. Vorherige Therapie mit Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 7 Tage vor der Infusion von IMP

   AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE BEHANDLUNG MIT IMP IN PHASE I UND PHASE II (BEHANDLUNGSGRUPPE):

   1. Unkontrollierte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
   2. Unkontrollierte Infektionen oder unkontrollierte disseminierte intravaskuläre Gerinnung; Wenn diese Probleme jedoch behoben sind, kann der Beginn der Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt eingeleitet werden
   3. Anhaltende kardiale, renale, pulmonale, gastrointestinale oder hepatische Toxizitäten 3. Grades gemäß CTCAE v4.03; Wenn diese Probleme jedoch behoben sind, kann der Beginn der Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt eingeleitet werden
   4. Nachweis einer akuten oder chronischen GvHD