Células T modificadas por TCR MDG1011 em neoplasias mielóides e linfóides de alto risco

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Consentimento informado por escrito assinado antes de qualquer atividade relacionada ao ensaio clínico
2. Diagnóstico documentado com o último estágio da doença nas últimas 4 semanas antes da triagem

3. Antígeno leucocitário humano (HLA):

   1. Fase I e Fase II (grupo de tratamento): Indivíduos positivos para HLA-A*02:01 de acordo com os resultados de genotipagem
   2. Fase II (grupo de controle simultâneo): Indivíduos negativos para HLA-A*02:01 de acordo com os resultados de genotipagem
4. Idade ≥ 18 anos
5. Expectativa de vida de pelo menos 4 meses.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
7. Indivíduos não planejados para HSCT alogênico (por exemplo, com base nas características da doença ou características do indivíduo). A ponte para um HSCT alogênico será permitida.
8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez para beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) antes da leucaférese e antes da administração de quimioterapia linfodepletora. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 2 anos ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia.
9. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo clínico e por 6 meses após a última dose de IMP.

O controle de natalidade eficaz inclui:

1. dispositivo intrauterino mais 1 método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma).

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS AML:

   1. Sem Remissão/resposta completa (CR) ou Remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi) após a conclusão de pelo menos 2 ciclos de quimioterapia de indução intensiva ou 1 ciclo de indução intensiva e consolidação (dose intermediária ou alta de citarabina) cada e/ou
   2. Sem CR ou sem CRi após a conclusão de pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução intensiva, incluindo pelo menos 5 dias de citarabina 100-200 mg/m^2 continuamente ou um regime equivalente com citarabina com dose total não inferior a 500 mg/m^2 por ciclo e pelo menos 2 dias de antraciclina (p. daunorrubicina, idarrubicina), incapaz de se submeter a TCTH alogênico e/ou
   3. Doença refratária (incluindo doença estável [SD], doença progressiva [DP]) ou doença recidivante após terapia com agente hipometilante (por exemplo, azacitidina, decitabina) e/ou
   4. Qualquer SD, resposta parcial (PR), CRi, CR obtido após reindução ou terapia de resgate e/ou
   5. Pacientes com LMA recidivante incapazes de se submeter a TCTH alogênico e/ou

   6. LMA recidivante após TCTH alogênico

      1. pelo menos 100 dias após o transplante
      2. nenhuma evidência de GvHD aguda ou crônica ativa na inscrição
      3. em caso de história de GvHD aguda (> global grau 1) ou crônica (moderada/grave) requerendo tratamento imunossupressor, sem imunossupressão nos últimos 3 meses
      4. sem imunossupressão (com exceção de esteróides de baixa dose <= 10 mg de prednisona ou equivalente) 4 semanas antes da inscrição e em andamento e
   7. Blastos mielóides devem expressar positivamente PRAME

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MDS:

   1. IPSS INT-2 ou High Grade MDS Excess Blasts-2 (EB-2) não respondendo a pelo menos 6 cursos de azacitidina ou 4 cursos de decitabina e/ou
   2. IPSS INT-1, INT-2 ou MDS de alto grau com recorrência após resposta inicial e
   3. Explosões devem expressar positivamente PRAME

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MM:

   1. Mieloma múltiplo recidivante e refratário:

      • MM progressivo, também definido como doença recidivante, definida como:

      1. Um aumento de 25% da linha de base na proteína M sérica (aumento absoluto

         • 0,5 g/dL), proteína M na urina (aumento absoluto > 200 mg/dia) e/ou a diferença entre os níveis de cadeia leve livre envolvida e não envolvida (aumento absoluto ≥ 10 mg/dL).
      2. A presença de novas lesões ósseas definitivas e/ou plasmocitomas de tecidos moles com um claro aumento no tamanho dos plasmocitomas existentes, ou hipercalcemia, que não podem ser atribuídos a outra causa. • O MM recidivante e refratário é definido como progressão da doença dentro de 60 dias do último tratamento do paciente, onde pelo menos uma resposta mínima foi alcançada. • O MM refratário primário é definido como doença que falha em atingir pelo menos uma resposta mínima com qualquer terapia. e
   2. Pelo menos 3 linhas de terapia anteriores com pelo menos um inibidor de proteassoma e um derivado imunomodulador (IMiDs). A indução com ou sem transplante de células-tronco hematopoiéticas e com ou sem terapia de manutenção é considerada regime único. e

   3. Células de mieloma devem expressar positivamente PRAME

      CRITÉRIOS PARA PROCEDIMENTO DE LEUCAFÉRESE PRE-EMPTIVE

      • o sujeito é positivo para HLA-A*02:01 e seus blastos/células de mieloma expressam PRAME

      • o sujeito preenche pelo menos alguns critérios de inclusão e, com base no julgamento do investigador, tem probabilidade de ser elegível para administração de IMP no curso posterior da doença do sujeito

      • sujeito não preenche nenhum critério de exclusão que seria considerado permanente (ou seja,

      comprometimento irreversível da função do órgão) e, portanto, certamente impediria o sujeito de receber o IMP no futuro

      CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

   1. Indivíduos com leucemia promielocítica aguda exibindo t(15;17)(q22;q12); PML-RARA, ou com translocações variantes
   2. Mulheres grávidas ou lactantes
   3. Conhecido como positivo para infecção por HIV, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo
   4. Qualquer doença clinicamente significativa, avançada ou instável ou função inadequada de órgão principal que possa colocar o indivíduo em risco especial, como: a. creatinina > 2,0 vezes o nível sérico normal superior b. bilirrubina total, ALT, AST >3 vezes o nível sérico normal superior c. fração de ejeção do ventrículo esquerdo cardíaco < 40% em repouso d. doença pulmonar restritiva ou obstrutiva grave
   5. História do transplante de células-tronco alogênicas haploidênticas
   6. Indivíduos com obstrução do fluxo urinário e em diálise ou indivíduos para os quais a ciclofosfamida é contraindicada por outras razões
   7. Imunossupressão clínica significativa e contínua, incluindo, entre outros: agentes imunossupressores, como ciclosporina ou corticosteróides (em uma dose equivalente de >= 10 mg de prednisona por dia). Esteróide inalatório e reposição fisiológica para insuficiência adrenal são permitidos.
   8. Indivíduos com doença autoimune atualmente ativa.
   9. Indivíduos com história de imunodeficiência primária.
   10. Indivíduos com uma segunda malignidade atualmente ativa, exceto câncer de pele não melanoma, ou indivíduos com histórico de malignidade anterior e previamente tratados com uma terapia de intenção curativa há menos de 1 ano
   11. Hipersensibilidade ou intolerância conhecida ou suspeita a IMP, ciclofosfamida, fludarabina e/ou tocilizumabe ou a qualquer um dos excipientes
   12. Participação em qualquer ensaio clínico < 60 dias antes da primeira administração de IMP em caso de anticorpos e < 14 dias para todos os outros IMPs
   13. Indivíduos vulneráveis ​​e/ou indivíduos relutantes ou incapazes de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo de ensaio clínico

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MM PARA FASE I E FASE II (GRUPO DE TRATAMENTO):

   1. Terapia anterior com IMiDs dentro de 14 dias antes da leucaférese e/ou infusão de IMP
   2. Terapia prévia com corticosteroides nos 7 dias antes da leucaferese ou 7 dias antes da infusão de IMP

   CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA TRATAMENTO COM IMP NA FASE I E FASE II (GRUPO DE TRATAMENTO):

   1. Doença descontrolada do sistema nervoso central (SNC)
   2. Infecções descontroladas ou coagulação intravascular disseminada descontrolada; no entanto, se esses problemas forem resolvidos, o início do tratamento pode ser iniciado em um cronograma tardio
   3. Toxicidades cardíacas, renais, pulmonares, gastrointestinais ou hepáticas de 3 graus em curso de acordo com CTCAE v4.03; no entanto, se esses problemas forem resolvidos, o início do tratamento pode ser iniciado em um cronograma tardio
   4. Evidência de GvHD aguda ou crônica