更年期和围绝经期抑郁症的神经类固醇干预
假设：
在当前患有 mMDD 的女性中，与安慰剂相比，孕烯醇酮给药与抑郁症状严重程度的降低有关。
学习目的：
主要目标：根据 MADRS 测量，确定孕烯醇酮是否与 mMDD 女性抑郁症状严重程度的降低比安慰剂更大。
次要目标：
- 确定在患有 mMDD 的女性中，孕烯醇酮是否比安慰剂更能减轻焦虑症状的严重程度。
- 确定孕烯醇酮是否与 mMDD 女性的认知改善比安慰剂更大。
- 确定在患有 mMDD 的女性中，孕烯醇酮是否比安慰剂更能改善生活质量。
- 确定孕烯醇酮是否比安慰剂更能改善绝经期血管舒缩症状。
机械目标：
- 确定孕烯醇酮神经类固醇水平的变化是否会介导临床反应。
- 确定基线神经类固醇水平是否可以预测孕烯醇酮反应。
- 首先确定抑郁症状、焦虑、睡眠或血管舒缩症状是否改善。 交叉滞后面板模型将探索结果测量变化之间的序列相关性。
研究概览
详细说明
尽管引入了新的抗抑郁药，重度抑郁症 (MDD) 的治疗仍然具有挑战性。 进行的抗抑郁药有效性试验表明抑郁症缓解率仅为 15%-35%。 因此，非常需要具有超越去甲肾上腺素和血清素目标作用机制的新型抗抑郁药。 重要的是，包括焦虑、认知抱怨和躯体症状在内的共病症状通常与抑郁同时发生，并进一步影响功能和生活质量。
女性 MDD 的终生患病率 > 20%，大约是男性的两倍，在绝经过渡期（围绝经期和绝经后早期）风险增加。 潮热和其他更年期症状，例如认知症状和睡眠失调，会影响围绝经期发作后高达 80% 的女性。 两项由 NIH 资助的大型前瞻性流行病学研究表明，围绝经期 (mMDD) 期间发生 MDD 的风险增加，荷尔蒙变异性作为 MDD 风险的生物标志物。 短期研究表明，雌激素和血清素再摄取抑制剂的增强作用可用于治疗 mMDD 和潮热。 然而，来自对照试验的有限数据表明标准抗抑郁药对 mMDD 有适度的益处。 此外，出于安全考虑，许多女性更喜欢雌激素替代以外的选择。 因此，mMDD 需要新的更有效的治疗方法。 尽管中年女性是补充疗法和替代疗法最频繁的消费者，但缺乏针对 mMDD 的这些方法的试验。 孕烯醇酮是一种天然存在的神经类固醇，由肾上腺和大脑中的胆固醇制成，作为非处方补充剂出售，目前在更年期过渡期的女性中使用它很常见，不受监管且未经研究。 孕烯醇酮是已知在更年期过渡期间会波动的激素的前体，并且可能会降低已知会增加 MDD 风险的激素变异性。
临床前研究表明，孕烯醇酮具有抗抑郁和神经保护作用，并能改善认知。 据报道，双相情感障碍 (BPD) 或重度抑郁症 (MDD) 患者的脑脊液中孕烯醇酮水平低于对照组。 研究人员对抑郁症患者进行了两项孕烯醇酮的初步研究。 第一项研究包括双相和单相抑郁症患者（即 医学博士）。 孕烯醇酮 (100 mg/d) 在改善抑郁症状严重程度方面优于安慰剂。 第二项研究发现，500 毫克/天的孕烯醇酮治疗双相抑郁症优于安慰剂。 与安慰剂相比，基线焦虑、疲劳、快感缺乏和身体症状预示着孕烯醇酮对抑郁症状的反应良好。 改善认知（例如 陈述性和工作记忆）也在服用孕烯醇酮的女性中观察到。 此外，在女性中，抑郁症状的变化与孕烯醇酮的变化呈强烈负相关 (r=-0.83)， 和其他神经类固醇水平。 此外，在这两项研究中，相对于安慰剂，女性对抑郁症的孕烯醇酮反应优于男性。 因此，孕烯醇酮似乎具有性别特异性的抗抑郁作用，或者至少表现出明显的性别反应差异。 40 岁以上的女性比年轻女性表现出更强烈的反应。 在这两项研究中，孕烯醇酮的耐受性都非常好。 基于这些数据，现在提议对孕烯醇酮进行更大规模、更长时间和更明确的试验。 与之前的试点研究不同，该试验将规模更大，重点关注单相抑郁症而不是双相抑郁症，并且仅限于患有 mMDD 的女性。
鉴于孕烯醇酮的广泛应用，以及有希望的临床前和临床数据，以及综合治疗在中年女性中的广泛应用，研究人员建议检查其作为 mMDD 抗抑郁药的疗效。 孕烯醇酮有可能为女性提供一种有效且有吸引力的治疗选择。 为实现这一目标，建议对 144 名患有 mMDD 的女性进行孕烯醇酮的随机、安慰剂对照试验。 将使用一种新的临床试验设计，该设计可增强检测组间差异的能力并允许更长的观察期（16 周）。 抑郁症状、焦虑、生活质量、认知和血管舒缩症状（例如 潮热）将被评估。 孕烯醇酮和其他神经类固醇（例如 allopregnanolone, progesterone)，并收集安全性和耐受性数据。 一个在情绪障碍临床试验、女性心理健康和神经类固醇方面具有丰富经验的多 PI 团队将进行这项研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- UT Southwestern Medical Center
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
参与者必须符合以下条件：
- 40-62 岁的围绝经期或早期绝经（如果不是手术绝经，则为末次月经后 5 年内）的女性，包括：
- 经临床医生确定月经周期频率或持续时间发生变化和/或指示绝经过渡的身体症状的女性
- 使用激素宫内节育器（即 品牌 Mirena 和 Skyla），FSH 水平 > 20 mIU/m（因为使用激素的宫内节育器导致月经不规律，因此难以评估与绝经过渡相关的月经不规律/缺经）。
- 有明显更年期相关身体症状的女性，符合以下任一标准：
- 格林更年期量表总分 > 20
- 血管舒缩症状的格林更年期量表分项评分 >3
- 每周 5 次或更多次烦人的潮热（自我报告）
- 符合当前重度抑郁症的 DSM-5 标准的女性（由 SCID 评估）
- ≥ 18 的基线 HRSD 分数
- 受试者同意在试验期间不服用不允许的药物
排除标准：
参与者不得满足以下任何条件：
- 弱势群体（例如 怀孕/哺乳，严重的认知或智力障碍，被监禁）
- 怀孕（通过尿妊娠试验确定）、打算怀孕或母乳喂养
- MDD 以外的急性精神障碍，是症状负担或治疗的主要焦点。
- 双相情感障碍或精神病史
- 当前物质使用障碍
- 非法物质（在本研究中：阿片类药物和可卡因）的阳性基线尿液药物筛查，但与处方一起使用的药物除外（使用与处方一起使用的检测物质，例如阿片类止痛药，是不一定是排他性的，将基于 PI 的判断，特别是在长期使用阿片类药物的情况下）。 大麻筛查呈阳性的参与者将在以后接受重新筛查以符合资格。
- 目前饮食失调
- 难治性抑郁症（在当前发作期间 2 次充分的抗抑郁试验或电休克疗法 (ECT) 失败；充分的抗抑郁试验定义为在美国 FDA 批准的药物剂量范围内并使用至少 6 周，患者将失败描述为
- 自杀行为的高风险，包括有计划和意图的主动自杀意念或一生中 > 2 次自杀尝试或过去 6 个月内的任何尝试
- 使用选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、激素替代疗法、激素避孕药（允许使用激素宫内节育器）、间歇性睡眠药物（长期、定期、稳定剂量的苯二氮卓类药物和催眠药，如唑吡坦、索纳塔 (Zaleplon) 和 Lunesta (依佐匹克隆) ) 或在基线访视和随机分组后 2 周内使用安眠抗组胺药，例如 Unisom（琥珀酸多西拉敏）或苯海拉明）。 服用抗抑郁药 6 周且剂量稳定至少 4 周的参与者可以服用抗抑郁药。
- 在基线访问和随机化后 2 周内使用天然更年期和抑郁症补充剂、植物雌激素、大豆药物、类固醇。
- 使用任何不允许的药物（在下面的排除的伴随药物部分中指定）。
- 在进入研究前 1 个月内接受过性腺激素干预的女性（允许使用稳定的甲状腺药物）。
- 不使用医学上批准的避孕方法，如果性活跃并且自上次月经以来不超过 12 个月宫内节育器、避孕套、禁欲是本研究中可接受的避孕方式；由于可能与研究药物相互作用，口服避孕药将被禁止。
- 未控制的高血压 (>160/95mmHg)
- 活动性冠状动脉疾病、房颤、中风、深静脉血栓形成、肺栓塞或凝血障碍
- 根据临床医生的判断，任何严重的、危及生命的或不稳定的医疗状况会使参与研究不安全或不合适
- 已知激素敏感性肿瘤的个人或一级家族史
- 先前使用孕烯醇酮的过敏反应史或副作用史
- 具有临床意义的实验室或体格检查结果
- 同时参加另一项临床试验
排除合并用药：
- 选择性雌激素受体调节剂 (SERM)
- 激素替代疗法
- 激素避孕药，不包括 Mirena 宫内节育器或其他含有局部黄体酮的宫内节育器
- 天然更年期或抗抑郁药补充剂
- 偶发性睡眠药物（慢性、常规、稳定剂量的苯二氮卓类药物和安眠药，如唑吡坦、索纳塔（Zaleplon）和 Lunesta（依佐匹克隆）或镇静抗组胺药，如 Unisom（琥珀酸多西拉敏）或苯海拉明）
- 用于其他适应症的抗抑郁药的亚治疗剂量是允许的，但不包括 SSRI、SNRI 和维布特林。
- 植物雌激素
- 大豆药物或补品
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Pregnenlone（阶段 1 和 2）
参与者将在第 1 阶段（基线 - 第 7 周）和第 2 阶段（第 8-16 周）接受孕烯醇酮。
滴定时间表如下：在基线时 50 mg（BID，7 天）。
第 1 周 = 150 毫克（出价，7 天）；第 2 周 = 250 mg（BID，14 天）和第 4 周 = 250 mg（BID，14 天）（BID，14 天）。
在第 2 阶段（第 8 周），为了保持重新随机化的双盲，所有条件下的治疗都以与第 1 阶段相似的剂量频率重新开始。
第 8 周 = 250 毫克（出价，7 天）；第 9 周 = 250 毫克（出价，7 天）；第 10 周 = 250 mg（BID，14 天）和第 12 周 = 250 mg（BID，14 天）。
在参与者的最后一周 (16) 期间，他们将被指示根据以下时间表滴定治疗：150 毫克（BID，4 天）和 50 毫克（BID，4 天），停止。
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在一项连续平行比较设计中，在一项双盲安慰剂对照研究中，孕烯酮治疗相对于安慰剂在改善患有 MDD 的绝经前和绝经期女性的抑郁和焦虑症状、认知、睡眠、生活质量和血管舒缩症状方面的疗效。
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安慰剂比较：安慰剂重新随机到安慰剂
参与者将在第 1 阶段（基线 - 第 7 周）接受安慰剂并评估治疗反应（MADRS 评分降低
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在一项连续平行比较设计中，在一项双盲安慰剂对照研究中，孕烯酮治疗相对于安慰剂在改善患有 MDD 的绝经前和绝经期女性的抑郁和焦虑症状、认知、睡眠、生活质量和血管舒缩症状方面的疗效。
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实验性的：安慰剂重新随机至孕烯醇酮
参与者将在第 1 阶段（基线 - 第 7 周）接受安慰剂并评估治疗反应（MADRS 评分降低
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在一项连续平行比较设计中，在一项双盲安慰剂对照研究中，孕烯酮治疗相对于安慰剂在改善患有 MDD 的绝经前和绝经期女性的抑郁和焦虑症状、认知、睡眠、生活质量和血管舒缩症状方面的疗效。
在一项连续平行比较设计中，在一项双盲安慰剂对照研究中，孕烯酮治疗相对于安慰剂在改善患有 MDD 的绝经前和绝经期女性的抑郁和焦虑症状、认知、睡眠、生活质量和血管舒缩症状方面的疗效。
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安慰剂比较：安慰剂反应对照安慰剂
参与者将在整个第 1 阶段（基线 - 第 7 周）和评估治疗反应（MADRS 评分降低
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在一项连续平行比较设计中，在一项双盲安慰剂对照研究中，孕烯酮治疗相对于安慰剂在改善患有 MDD 的绝经前和绝经期女性的抑郁和焦虑症状、认知、睡眠、生活质量和血管舒缩症状方面的疗效。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表 (MADRS)
大体时间：第1阶段时间范围为基线至第8周；第2阶段时间范围为第8周至第16周
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蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS；主要结局指标）是一项由观察者评定的10条目抑郁症状测量工具，专为临床试验设计使用。
每个条目根据过去7天内症状的评估，按严重程度递增顺序从0-6分进行评分。
总分范围为0-60分，分数越高表明抑郁症状越严重。
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第1阶段时间范围为基线至第8周；第2阶段时间范围为第8周至第16周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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汉密尔顿焦虑评定量表（HRSA）
大体时间：第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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汉密尔顿焦虑评定量表（HRSA）是一个包含14个项目的观察者评定量表，用于评估与焦虑相关的程度和病理表现，如焦虑情绪、紧张、恐惧和失眠。
每个项目的评分范围为0（无症状）至4（非常严重），总分范围为0至56分。
分数越高，表明焦虑症状的程度越严重。
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第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）
大体时间：第1阶段的时间范围是从基线到第8周；第2阶段的时间范围是从第8周到第16周
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匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）是一个包含9个项目的自评量表，用于评估过去一周的睡眠质量和睡眠障碍。
总分范围从0到21分，分数越高表示睡眠质量越差。 总分通过累加构成PSQI的7个组成部分（例如：睡眠时长、睡眠障碍、入睡潜伏期）的分数来计算。 |
第1阶段的时间范围是从基线到第8周；第2阶段的时间范围是从第8周到第16周
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更年期特定生活质量量表 (MEN-QOL)
大体时间：第1阶段时间范围为基线至第8周；第2阶段时间范围为第8周至第16周
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绝经期特定生活质量量表（MEN-QOL）是一个包含29个条目的测量工具，用于评估29种不同绝经期症状的存在及相关困扰程度。
每个条目按0（完全没有困扰）到6（极度困扰）进行评分，总分范围为0至174分。
总分越高表明绝经期症状越严重。
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第1阶段时间范围为基线至第8周；第2阶段时间范围为第8周至第16周
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格林尼更年期量表 (GCS)
大体时间：第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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格林尼更年期量表（GCS）是一份包含21个项目的更年期症状清单，用于客观评估情绪困扰、潮热、夜间盗汗和阴道干涩。
每个项目评分从0（完全没有）到3（极其严重），总分范围从0到63。
总分越高表明更年期症状越严重。
总分的计算方式是将构成GCS的3个子量表（例如心理、血管舒缩、生理）的得分相加。
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第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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雷伊听觉词语学习测验 (RAVLT)
大体时间：第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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雷氏听觉词语学习测验（RAVLT）是一项针对言语学习和记忆的听觉评估。参与者被要求回忆一个单词列表，首先在呈现后立即回忆（即时回忆），随后在一段设定的时间后回忆（延迟回忆）。
参与者的年龄、受教育年限和性别用于计算T分数。
T分数表示个人得分与该参与者所属人口群体平均得分的比较。
较高的T分数表明与平均得分相比，对单词列表的回忆能力更强。
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第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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连线测试 (TMT)
大体时间：第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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连线测试（TMT）是一种测量执行功能与信息处理能力的诊断工具，参与者需连接一组随机分布的数字与字母点。
参与者年龄、受教育年限和性别用于计算T分数。
T分数表示个体得分相较于该参与者所属人口统计组平均分的比较结果。
更高的T分数表明连接数字与字母的时间比平均用时更短。
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第一阶段时间范围为基线至第8周；第二阶段时间范围为第8周至第16周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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抽血
大体时间：16周
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神经类固醇水平的变化-CBC、CMP、神经类固醇水平
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16周
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治疗突发事件的系统评估 (SAFTEE)
大体时间：16周
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安全性和耐受性数据 - 是一个包含 56 项的自我报告清单，用于评估研究药物的副作用和耐受性
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16周
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认知和身体机能问卷 (CPFQ)
大体时间：16周
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安全性和耐受性数据——是一份包含 7 项的自我报告问卷，用于评估可能的认知和身体副作用
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16周
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哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS)
大体时间：16周
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安全性和耐受性数据——是一种观察者评定的衡量标准，用于评估临床试验中的自杀意念和风险。
C-SSRS 由评估意念严重性、意念强度、自杀行为和致死率的分量表组成
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16周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Marlene Freeman, MD、Massachusetts General Hospital
- 首席研究员：Sherwood Brown, MD, PhD、University of Texas Southwestern Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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