Una intervención con neuroesteroides para la depresión menopáusica y perimenopáusica
HIPÓTESIS:
La administración de pregnenolona se asociará con una mayor reducción de la gravedad de los síntomas depresivos que el placebo en mujeres con mMDD actual.
OBJETIVOS DEL ESTUDIO:
Objetivo principal: determinar si la pregnenolona se asocia con una mayor reducción de la gravedad de los síntomas depresivos que el placebo en mujeres con mMDD, según lo medido por MADRS.
Objetivos secundarios:
- Determinar si la pregnenolona se asocia con una mayor reducción de la gravedad de los síntomas de ansiedad que el placebo en mujeres con mMDD.
- Determinar si la pregnenolona se asocia con una mejoría mayor en la cognición que el placebo en mujeres con mMDD.
- Determinar si la pregnenolona se asocia con una mayor mejora en la calidad de vida que el placebo en mujeres con mMDD.
- Determinar si la pregnenolona se asocia con una mejoría mayor en los síntomas vasomotores de la menopausia que el placebo.
Objetivos mecanicistas:
- Determinar si los cambios en los niveles de neuroesteroides con pregnenolona median la respuesta clínica.
- Determinar si los niveles basales de neuroesteroides predicen la respuesta a la pregnenolona.
- Determinar si los síntomas depresivos, la ansiedad, el sueño o los síntomas vasomotores mejoran primero. Un modelo de panel cruzado rezagado explorará las correlaciones seriales entre los cambios en las medidas de resultado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A pesar de la introducción de nuevos antidepresivos, el trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) sigue siendo un desafío para tratar. Los ensayos de efectividad de los antidepresivos realizados sugieren tasas de remisión de la depresión de solo 15% -35%. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos antidepresivos con mecanismos que vayan más allá de los objetivos de la norepinefrina y la serotonina. Es importante destacar que los síntomas comórbidos que incluyen ansiedad, quejas cognitivas y síntomas somáticos a menudo coexisten con la depresión y afectan aún más el funcionamiento y la calidad de vida.
La prevalencia de por vida de MDD en mujeres en > 20% es aproximadamente el doble que la de los hombres, con un mayor riesgo durante la transición menopáusica (perimenopausia y posmenopausia temprana). Los sofocos y otros síntomas de la menopausia, como los síntomas cognitivos y la desregulación del sueño, afectan hasta al 80 % de las mujeres después del inicio de la perimenopausia. Dos grandes estudios epidemiológicos prospectivos financiados por NIH demostraron un mayor riesgo de aparición de MDD durante la perimenopausia (mMDD), con la variabilidad hormonal que sirve como biomarcador de riesgo de MDD. Los estudios a corto plazo han demostrado que se puede usar un beneficio de aumento de los inhibidores de la recaptación de estrógeno y serotonina para tratar tanto el mMDD como los sofocos. Sin embargo, los datos limitados de los ensayos controlados sugieren un beneficio modesto para mMDD con antidepresivos estándar. Además, debido a preocupaciones de seguridad, muchas mujeres prefieren opciones distintas al reemplazo de estrógeno. Por lo tanto, se necesitan tratamientos nuevos y más efectivos para mMDD. A pesar de que las mujeres de mediana edad son las consumidoras más frecuentes de terapias complementarias y alternativas, faltan ensayos de estos enfoques para mMDD. La pregnenolona es un neuroesteroide natural que se produce a partir del colesterol en las glándulas suprarrenales y el cerebro, se vende como un suplemento de venta libre y cuyo uso en este momento es común, no está regulado ni estudiado en mujeres que se encuentran en la transición a la menopausia. La pregnenolona es un precursor de hormonas que se sabe que fluctúan durante la transición a la menopausia y puede disminuir esta variabilidad hormonal que se sabe que aumenta el riesgo de MDD.
La investigación preclínica sugiere que la pregnenolona tiene efectos antidepresivos y neuroprotectores, y mejora la cognición. Se informan niveles más bajos de pregnenolona en el líquido cefalorraquídeo en personas con trastorno bipolar (BPD) o trastorno depresivo mayor (MDD) que en los controles. Los investigadores realizaron dos estudios piloto de pregnenolona en pacientes deprimidos. El primer estudio incluyó a pacientes con depresión tanto bipolar como unipolar (es decir, MDD). La pregnenolona (100 mg/día) fue superior al placebo para mejorar la gravedad de los síntomas depresivos. El segundo estudio encontró que 500 mg/d de pregnenolona fue superior al placebo para la depresión bipolar. La ansiedad, la fatiga, la anhedonia y los síntomas físicos iniciales predijeron una respuesta favorable de los síntomas depresivos a la pregnenolona en comparación con el placebo. Mejora en la cognición (p. memoria declarativa y de trabajo) también se observó en mujeres que recibieron pregnenolona. Además, en las mujeres, los cambios en los síntomas depresivos mostraron fuertes correlaciones inversas con los cambios en la pregnenolona (r=-0,83), y otros niveles de neuroesteroides. Además, en ambos estudios, las mujeres respondieron mejor a la pregnenolona en comparación con el placebo para la depresión que los hombres. Por lo tanto, la pregnenolona parece tener efectos antidepresivos específicos del sexo, o al menos demuestra una diferencia sustancial de sexo en la respuesta. Las mujeres mayores de 40 años mostraron una respuesta más sólida que las mujeres más jóvenes. La pregnenolona fue muy bien tolerada en ambos estudios. Con base en estos datos, ahora se propone un ensayo más grande, más largo y más definitivo de pregnenolona. A diferencia de los estudios piloto anteriores, este ensayo será más amplio y se centrará en la depresión unipolar en lugar de la bipolar, y se limitará a mujeres con mMDD.
Dada la disponibilidad generalizada de pregnenolona, así como datos preclínicos y clínicos prometedores, y el amplio uso de tratamientos integradores entre mujeres de mediana edad, los investigadores proponen examinar su eficacia como antidepresivo en mMDD. La pregnenolona tiene el potencial de proporcionar a las mujeres una opción de tratamiento eficaz y atractiva. Para lograr este objetivo, se propone un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de pregnenolona en 144 mujeres con mMDD. Se utilizará un diseño de ensayo clínico novedoso que mejora el poder para detectar diferencias entre grupos y que permite un período de observación más prolongado (16 semanas). Síntomas depresivos, ansiedad, calidad de vida, cognición y síntomas vasomotores (p. sofocos) serán evaluados. Niveles en sangre de pregnenolona y otros neuroesteroides (p. alopregnanolona, progesterona) y se recopilarán datos de seguridad y tolerabilidad. Un equipo de IP múltiple con amplia experiencia en ensayos clínicos de trastornos del estado de ánimo, salud mental de la mujer y neuroesteroides llevará a cabo el estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Emine Akar, BS
- Número de teléfono: 214-645-6957
- Correo electrónico: emine.akar@utsouthwestern.edu
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- Reclutamiento
- UT Southwestern Medical Center
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Contacto:
- Emine Akar, BS
- Número de teléfono: 214-645-6957
- Correo electrónico: emine.akar@utsouthwestern.edu
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios:
- Mujeres de 40 a 62 años que son perimenopáusicas o posmenopáusicas tempranas (dentro de los 5 años del último período menstrual si no posmenopáusicas quirúrgicamente), que incluyen:
- Mujeres que han experimentado cambios en la frecuencia o duración del ciclo menstrual y/o síntomas físicos indicativos de transición a la menopausia, según lo determine el médico
- Mujeres que usan DIU hormonales (es decir, marcas Mirena y Skyla), con nivel de FSH > 20 mIU/m (ya que los períodos menstruales son irregulares con los DIU que utilizan hormonas, lo que hace que los períodos irregulares/ausentes sean difíciles de evaluar en relación con la transición a la menopausia).
- Mujeres con síntomas físicos significativos relacionados con la menopausia, indicados por cualquiera de los siguientes criterios:
- Puntajes totales de la Escala Climatérica de Greene > 20
- Subpuntuación de la Escala Climatérica de Greene para síntomas vasomotores >3
- 5 o más bochornos molestos por semana (autoinformado)
- Mujeres que cumplen los criterios del DSM-5 para el trastorno depresivo mayor actual (evaluado por la SCID)
- Puntuación HRSD inicial de ≥ 18
- El sujeto acepta abstenerse de medicamentos no permitidos durante la duración del ensayo.
Criterio de exclusión:
Los participantes no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:
- Poblaciones vulnerables (por ej. embarazada/enfermería, deterioro cognitivo o intelectual severo, encarcelado)
- Embarazo (determinado por prueba de embarazo en orina), intención de embarazo o lactancia
- Trastorno psiquiátrico distinto del MDD que es agudo y el foco principal de la carga de síntomas o el tratamiento.
- Antecedentes de trastorno bipolar o trastorno psicótico
- Trastorno actual por consumo de sustancias
- Examen inicial positivo de drogas en orina de una sustancia ilícita (en este estudio: opioides y cocaína), con la excepción de un medicamento que se usa con receta (el uso de una sustancia detectada que se usa con receta, como un analgésico opioide, es no necesariamente excluyente y se basará en el juicio del PI, particularmente en los casos de uso crónico de opioides). A los participantes que den positivo en la prueba de marihuana se les ofrecerá una nueva prueba de elegibilidad en una fecha posterior.
- trastorno alimentario actual
- Depresión resistente al tratamiento (fracaso de 2 ensayos antidepresivos adecuados o terapia electroconvulsiva (TEC) durante el episodio actual; los ensayos antidepresivos adecuados se definen como dentro de la dosis aprobada por la FDA de EE. UU. para el medicamento y se usan durante al menos 6 semanas, con fracaso descrito por el paciente como
- Alto riesgo de actos suicidas, incluida la ideación suicida activa con plan e intención o > 2 intentos de suicidio en la vida o cualquier intento en los últimos 6 meses
- Uso de moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), terapia de reemplazo hormonal, anticonceptivos hormonales (DIU hormonales permitidos), medicamentos para dormir episódicos (benzodiazepinas crónicas, regulares y de dosis estable e hipnóticos como zolpidem, Sonata (Zaleplon) y Lunesta (Eszopiclone ) O antihistamínicos para dormir como Unisom (succinato de doxilamina) o difenhidramina permitidos) dentro de las 2 semanas posteriores a la visita inicial y la aleatorización. Se permitirán antidepresivos para aquellos participantes que hayan estado tomando el antidepresivo durante 6 semanas con una dosis estable durante al menos 4 semanas.
- Uso de suplementos naturales para la menopausia y la depresión, fitoestrógenos, medicamentos a base de soya, esteroides dentro de las 2 semanas posteriores a la visita inicial y la aleatorización.
- Uso de cualquier medicamento no permitido (especificado en la sección Medicamentos concomitantes excluidos a continuación).
- Mujeres que han recibido una intervención hormonal gonadal dentro de 1 mes antes del ingreso al estudio (se permiten medicamentos tiroideos estables).
- No usar un método anticonceptivo médicamente aprobado, si es sexualmente activo y no hace 12 meses o más desde el último período menstrual DIU, condones, abstinencia son formas aceptables de anticoncepción en este estudio; debido a las posibles interacciones con la medicación del estudio, se prohibirán las píldoras anticonceptivas orales.
- Hipertensión no controlada (>160/95mmHg)
- Enfermedad arterial coronaria activa, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o trastorno de la coagulación de la sangre
- Cualquier afección médica grave, potencialmente mortal o inestable que, según el criterio del médico, haga que la participación en el estudio sea insegura o inapropiada
- Antecedentes personales o familiares de primer grado de tumores hormonosensibles conocidos
- Antecedentes de reacción alérgica o efectos secundarios con el uso previo de pregnenolona
- Hallazgos de laboratorio o examen físico clínicamente significativos
- Inscripción simultánea en otro ensayo clínico
Exclusión de medicamentos concomitantes:
- Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM)
- Terapia de reemplazamiento de hormonas
- Anticonceptivos hormonales, excepto DIU Mirena u otro DIU con progesterona localizada
- Menopausia natural o suplementos antidepresivos
- Medicamentos episódicos para dormir (benzodiazepinas crónicas, regulares y de dosis estable e hipnóticos como zolpidem, Sonata (Zaleplon) y Lunesta (Eszopiclona) O antihistamínicos sedantes para dormir como Unisom (succinato de doxilamina) o difenhidramina permitidos)
- Se permitirán dosis subterapéuticas de antidepresivos utilizados para otras indicaciones con la exclusión de ISRS, IRSN y Wellbutrin.
- fitoestrógenos
- Medicamentos o suplementos a base de soya
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pregnenlona (fase 1 y 2)
Los participantes recibirán pregnenolona en la fase 1 (línea de base-WK 7) y 2 (WK 8-16).
El programa de titulación es el siguiente: al inicio, 50 mg (BID, 7 días).
WK 1 = 150 mg (BID, 7 días); Semana 2 = 250 mg (BID, 14 días) y Semana 4 = 250 mg (BID, 14 días) (BID, 14 días).
En la fase 2 (WK 8) para mantener el doble ciego de la nueva aleatorización, el tratamiento en todas las condiciones se reinicia con una frecuencia de dosificación similar a la fase 1.
A las 8 semanas = 250 mg (BID, 7 días); a la semana 9 = 250 mg (BID, 7 días); Semana 10 = 250 mg (BID, 14 días) y Semana 12 = 250 mg (BID, 14 días).
Durante la WK final de los participantes (16), se les indicará que reduzcan el tratamiento de acuerdo con el siguiente programa: 150 mg (BID, 4 días) y 50 mg (BID, 4 días), discontinuar.
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En un diseño de comparación paralelo secuencial, en un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del tratamiento con pregnenlona en relación con el placebo para mejorar los síntomas de depresión y ansiedad, la cognición, el sueño, la calidad de vida y los síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas y menopáusicas con MDD.
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Comparador de placebos: Placebo reasignado al azar a placebo
Los participantes recibirán placebo en la fase 1 (línea de base-WK 7) y se evaluará la respuesta al tratamiento (puntuación MADRS reducida
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En un diseño de comparación paralelo secuencial, en un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del tratamiento con pregnenlona en relación con el placebo para mejorar los síntomas de depresión y ansiedad, la cognición, el sueño, la calidad de vida y los síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas y menopáusicas con MDD.
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Experimental: Placebo reasignado al azar a pregnenolona
Los participantes recibirán placebo en la fase 1 (línea de base-WK 7) y se evaluará la respuesta al tratamiento (puntuación MADRS reducida
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En un diseño de comparación paralelo secuencial, en un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del tratamiento con pregnenlona en relación con el placebo para mejorar los síntomas de depresión y ansiedad, la cognición, el sueño, la calidad de vida y los síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas y menopáusicas con MDD.
En un diseño de comparación paralelo secuencial, en un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del tratamiento con pregnenlona en relación con el placebo para mejorar los síntomas de depresión y ansiedad, la cognición, el sueño, la calidad de vida y los síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas y menopáusicas con MDD.
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Comparador de placebos: Placebo sensible cont placebo
Los participantes recibirán placebo a lo largo de la fase 1 (línea de base - WK 7) y se evaluará la respuesta al tratamiento (puntuación MADRS reducida
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En un diseño de comparación paralelo secuencial, en un estudio doble ciego controlado con placebo, la eficacia del tratamiento con pregnenlona en relación con el placebo para mejorar los síntomas de depresión y ansiedad, la cognición, el sueño, la calidad de vida y los síntomas vasomotores en mujeres premenopáusicas y menopáusicas con MDD.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Depresión; MADRS (resultado primario) es una medida de 10 ítems calificada por un observador de la sintomatología depresiva diseñada para su uso en ensayos clínicos.
Cada elemento se califica de 0 a 6 en orden de gravedad creciente según la evaluación de los síntomas en los últimos 7 días.
El rango de puntajes totales es de 0 a 60, con un puntaje más alto indicativo de síntomas depresivos más severos.
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16 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HRSA)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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La evaluación de la ansiedad (resultado secundario) es una escala calificada por un observador de 14 elementos que evalúa el grado y la patología asociados con la ansiedad, como el estado de ánimo ansioso, la tensión, el miedo y el insomnio.
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16 semanas
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Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Calidad de vida: (resultado secundario) es una escala de autoinforme de 9 ítems que se utiliza para evaluar la calidad del sueño y las alteraciones durante la última semana
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16 semanas
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Calidad de vida específica de la menopausia (MEN-QOL)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Síntomas vasomotores de la menopausia (resultado secundario) es una medida de 29 ítems utilizada para evaluar la presencia y molestias asociadas con 29 síntomas menopáusicos diferentes
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16 semanas
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Escala Climatérica de Greene (GCS)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Síntomas de la menopausia (resultado secundario) es una lista de verificación de 21 elementos que proporciona una medida objetiva de los trastornos del estado de ánimo, los sofocos, los sudores nocturnos y la sequedad vaginal.
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16 semanas
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Prueba de aprendizaje verbal auditivo de Rey (RAVLT)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Evaluar los cambios en la cognición: es una evaluación auditiva del aprendizaje verbal y la memoria, en la que se le pide al participante que recuerde una lista de palabras primero inmediatamente después de la presentación (recuerdo inmediato) y luego después de un período de tiempo determinado (recuerdo diferido)
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16 semanas
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Prueba de creación de senderos (TMT)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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Evaluar los cambios en la cognición: es una herramienta de diagnóstico que mide el funcionamiento ejecutivo y el procesamiento de la información en la que se le pide al participante que vincule un conjunto de puntos numerados y con letras distribuidos al azar
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16 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Sangre extraída
Periodo de tiempo: 16 semanas
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cambios en los niveles de neuroesteroides: CBC, CMP, niveles de neuroesteroides
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16 semanas
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Evaluación sistemática para eventos emergentes del tratamiento (SAFTEE)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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datos de seguridad y tolerabilidad: es una lista de verificación de autoinforme de 56 elementos que se utiliza para evaluar los efectos secundarios y la tolerabilidad del fármaco del estudio
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16 semanas
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Cuestionario de funcionamiento cognitivo y físico (CPFQ)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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datos de seguridad y tolerabilidad: es un cuestionario de autoinforme de 7 ítems que evalúa posibles efectos secundarios cognitivos y físicos
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16 semanas
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Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
Periodo de tiempo: 16 semanas
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datos de seguridad y tolerabilidad: es una medida calificada por un observador para evaluar la ideación suicida y el riesgo en ensayos clínicos.
La C-SSRS consta de subescalas que evalúan la gravedad de la ideación, la intensidad de la ideación, el comportamiento suicida y la letalidad.
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16 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sherwood Brown, MD, PhD, UT Southwestern Medical Center
- Investigador principal: Marlene Freeman, MD, Massachusetts General Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 102017-068
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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