Uma intervenção neuroesteróide para a depressão na menopausa e na perimenopausa
HIPÓTESE:
A administração de pregnenolona será associada a uma maior redução na gravidade dos sintomas depressivos do que o placebo em mulheres com mMDD atual.
OBJETIVOS DO ESTUDO:
Objetivo principal: determinar se a pregnenolona está associada a uma maior redução na gravidade dos sintomas depressivos do que o placebo em mulheres com mMDD, conforme medido por MADRS.
Objetivos Secundários:
- Determinar se a pregnenolona está associada a uma maior redução na gravidade dos sintomas de ansiedade do que o placebo em mulheres com mMDD.
- Determine se a pregnenolona está associada a uma melhora maior na cognição do que o placebo em mulheres com mMDD.
- Determinar se a pregnenolona está associada a maior melhora na qualidade de vida do que o placebo em mulheres com mMDD.
- Determinar se a pregnenolona está associada a uma melhora maior nos sintomas vasomotores da menopausa do que o placebo.
Objetivos mecanicistas:
- Determine se as alterações nos níveis de neuroesteróides com pregnenolona medeiam a resposta clínica.
- Determinar se os níveis basais de neuroesteróides predizem a resposta à pregnenolona.
- Determine se os sintomas depressivos, ansiedade, sono ou sintomas vasomotores melhoram primeiro. Um modelo de painel com defasagem cruzada explorará as correlações seriais entre as mudanças nas medidas de resultados.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Apesar da introdução de novos antidepressivos, o transtorno depressivo maior (TDM) continua sendo um desafio para o tratamento. Os ensaios de eficácia antidepressiva conduzidos sugerem taxas de remissão da depressão de apenas 15% a 35%. Portanto, novos antidepressivos com mecanismos que vão além dos alvos de norepinefrina e serotonina são extremamente necessários. É importante ressaltar que os sintomas comórbidos, incluindo ansiedade, queixas cognitivas e sintomas somáticos, muitas vezes co-ocorrem com a depressão e afetam ainda mais o funcionamento e a qualidade de vida.
A prevalência ao longo da vida de TDM em mulheres > 20% é aproximadamente o dobro da dos homens, com risco aumentado durante a transição da menopausa (perimenopausa e pós-menopausa precoce). Ondas de calor e outros sintomas da menopausa, como sintomas cognitivos e desregulação do sono, afetam até 80% das mulheres após o início da perimenopausa. Dois grandes estudos epidemiológicos prospectivos financiados pelo NIH demonstraram um risco aumentado de aparecimento de MDD durante a perimenopausa (mMDD), com a variabilidade hormonal servindo como um biomarcador de risco de MDD. Estudos de curto prazo demonstraram um benefício de aumento de estrogênio e os inibidores da recaptação de serotonina podem ser usados para atingir tanto o mMDD quanto as ondas de calor. No entanto, dados limitados de ensaios controlados sugerem benefício modesto para mMDD com antidepressivos padrão. Além disso, devido a questões de segurança, muitas mulheres preferem outras opções além da reposição de estrogênio. Portanto, tratamentos novos e mais eficazes são necessários para mMDD. Apesar do fato de as mulheres de meia-idade serem as consumidoras mais frequentes de terapias complementares e alternativas, faltam testes dessas abordagens para mMDD. A pregnenolona é um neuroesteróide natural produzido a partir do colesterol nas glândulas supra-renais e no cérebro, vendido como suplemento sem receita, e cujo uso neste momento é comum, não regulamentado e não estudado em mulheres na transição da menopausa. A pregnenolona é um precursor de hormônios conhecidos por flutuar durante a transição da menopausa e pode diminuir essa variabilidade hormonal conhecida por aumentar o risco de TDM.
Pesquisas pré-clínicas sugerem que a pregnenolona tem efeitos antidepressivos e neuroprotetores e melhora a cognição. Níveis mais baixos de pregnenolona no líquido cefalorraquidiano são relatados em pessoas com transtorno bipolar (BPD) ou transtorno depressivo maior (MDD) do que os controles. Os investigadores conduziram dois estudos piloto de pregnenolona em pacientes deprimidos. O primeiro estudo incluiu pacientes com depressão bipolar e unipolar (i.e. MDD). A pregnenolona (100 mg/d) foi superior ao placebo na melhora da gravidade dos sintomas depressivos. O segundo estudo descobriu que 500 mg/d de pregnenolona foi superior ao placebo para depressão bipolar. Ansiedade basal, fadiga, anedonia e sintomas físicos previram uma resposta favorável de sintomas depressivos à pregnenolona em comparação ao placebo. Melhoria na cognição (por exemplo, memória declarativa e de trabalho) também foi observada em mulheres que receberam pregnenolona. Além disso, nas mulheres, as mudanças nos sintomas depressivos mostraram fortes correlações inversas com as mudanças na pregnenolona (r=-0,83), e outros níveis de neuroesteróides. Além disso, em ambos os estudos, as mulheres responderam melhor à pregnenolona em relação ao placebo para depressão do que os homens. Portanto, a pregnenolona parece ter efeitos antidepressivos específicos do sexo, ou pelo menos demonstra uma diferença substancial entre os sexos na resposta. As mulheres com mais de 40 anos mostraram uma resposta mais robusta do que as mulheres mais jovens. A pregnenolona foi muito bem tolerada em ambos os estudos. Com base nesses dados, um estudo maior, mais longo e mais definitivo da pregnenolona é agora proposto. Ao contrário dos estudos-piloto anteriores, este estudo será maior e se concentrará na depressão unipolar em vez da bipolar, e será limitado a mulheres com mMDD.
Dada a ampla disponibilidade de pregnenolona, bem como dados pré-clínicos e clínicos promissores, e o uso extensivo de tratamentos integrativos entre mulheres de meia-idade, os pesquisadores propõem examinar sua eficácia como antidepressivo em mMDD. A pregnenolona tem o potencial de fornecer às mulheres uma opção de tratamento eficaz e atraente. Para atingir este objetivo, um estudo randomizado, controlado por placebo de pregnenolona é proposto em 144 mulheres com mMDD. Será usado um novo desenho de ensaio clínico que aumenta o poder de detectar diferenças entre os grupos e que permite um período de observação mais longo (16 semanas). Sintomas depressivos, ansiedade, qualidade de vida, cognição e sintomas vasomotores (ex. ondas de calor) serão avaliadas. Os níveis sanguíneos de pregnenolona e outros neuroesteróides (p. alopregnanolona, progesterona) serão obtidos e os dados de segurança e tolerabilidade coletados. Uma equipe múltipla de PI com ampla experiência em ensaios clínicos de transtornos de humor, saúde mental feminina e neuroesteróides conduzirá o estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Emine Akar, BS
- Número de telefone: 214-645-6957
- E-mail: emine.akar@utsouthwestern.edu
Locais de estudo
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- Recrutamento
- UT Southwestern Medical Center
-
Contato:
- Emine Akar, BS
- Número de telefone: 214-645-6957
- E-mail: emine.akar@utsouthwestern.edu
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os participantes devem atender aos seguintes critérios:
- Mulheres com idade entre 40 e 62 anos que estão na perimenopausa ou no início da pós-menopausa (dentro de 5 anos após o último período menstrual, se não na pós-menopausa cirúrgica), incluindo:
- Mulheres que experimentaram mudanças na frequência ou duração do ciclo menstrual e/ou sintomas físicos indicativos de transição para a menopausa, conforme determinado pelo médico
- Mulheres que usam DIU hormonal (ou seja, marcas Mirena e Skyla), com nível de FSH > 20 mIU/m (uma vez que os períodos menstruais são irregulares com DIUs que utilizam hormônios, tornando os períodos irregulares/ausentes difíceis de avaliar como relacionados à transição da menopausa).
- Mulheres com sintomas físicos significativos relacionados à menopausa, indicados por qualquer um dos seguintes critérios:
- Escores totais da Escala Climatérica de Greene > 20
- Subpontuação da Escala Climatérica de Greene para sintomas vasomotores >3
- 5 ou mais ondas de calor incômodas por semana (autorrelatadas)
- Mulheres que atendem aos critérios do DSM-5 para transtorno depressivo maior atual (avaliado pelo SCID)
- Pontuação HRSD basal de ≥ 18
- O sujeito concorda em se abster de medicamentos proibidos durante o estudo
Critério de exclusão:
Os participantes não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:
- Populações vulneráveis (por exemplo, grávida/amamentando, grave deficiência cognitiva ou intelectual, encarcerado)
- Gravidez (determinada por teste de gravidez na urina), intenção de gravidez ou amamentação
- Transtorno psiquiátrico diferente do TDM que é agudo e o foco principal da carga de sintomas ou tratamento.
- Histórico de transtorno bipolar ou transtorno psicótico
- Transtorno atual por uso de substâncias
- Rastreio de droga na urina de linha de base positivo de uma substância ilícita (neste estudo: opioides e cocaína), com exceção de um medicamento usado com receita médica (o uso de uma substância detectada que é usada com receita, como um analgésico opioide, é não necessariamente excludente e será baseado no julgamento do PI, particularmente nos casos de uso crônico de opioides). Os participantes que testarem positivo para maconha receberão uma nova triagem para elegibilidade em uma data posterior.
- Transtorno alimentar atual
- Depressão resistente ao tratamento (falha em 2 ensaios antidepressivos adequados ou terapia eletroconvulsiva (ECT) durante o episódio atual; ensaios antidepressivos adequados são definidos como dentro da dosagem aprovada pela FDA dos EUA para o medicamento e usados por pelo menos 6 semanas, com falha descrita pelo paciente como
- Alto risco de atos suicidas incluindo ideação suicida ativa com plano e intenção ou > 2 tentativas de suicídio na vida ou qualquer tentativa nos últimos 6 meses
- Uso de moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs), terapia de reposição hormonal, contraceptivos hormonais (DIUs hormonais permitidos), medicamentos episódicos para dormir (benzodiazepínicos crônicos, regulares e de dose estável e hipnóticos como zolpidem, Sonata (Zaleplon) e Lunesta (Eszopiclone ) OU anti-histamínicos para dormir, como Unisom (succinato de doxilamina) ou difenidramina permitida) dentro de 2 semanas da visita inicial e randomização. Os antidepressivos serão permitidos para os participantes que estiverem tomando o antidepressivo por 6 semanas com uma dose estável por pelo menos 4 semanas.
- Uso de suplementos naturais para menopausa e depressão, fitoestrógenos, medicamentos à base de soja, esteróides dentro de 2 semanas da visita inicial e randomização.
- Uso de qualquer medicamento não permitido (especificado na seção Medicação Concomitante Excluída abaixo).
- Mulheres que receberam uma intervenção hormonal gonadal dentro de 1 mês antes da entrada no estudo (medicamentos estáveis para tireoide são permitidos).
- Não usar um método contraceptivo medicamente aprovado, se for sexualmente ativa e não tiver 12 ou mais meses desde o último período menstrual DIU, preservativos, abstinência são formas aceitáveis de contracepção neste estudo; devido às possíveis interações com a medicação do estudo, as pílulas anticoncepcionais orais serão proibidas.
- Hipertensão não controlada (>160/95mmHg)
- Doença arterial coronariana ativa, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou distúrbio de coagulação sanguínea
- Qualquer condição médica grave, com risco de vida ou instável que, com base no julgamento do médico, tornaria a participação no estudo insegura ou inadequada
- História pessoal ou familiar de primeiro grau de tumores sensíveis a hormônios conhecidos
- História de reação alérgica ou efeitos colaterais com uso anterior de pregnenolona
- Achados laboratoriais ou de exame físico clinicamente significativos
- Inscrição simultânea em outro ensaio clínico
Exclusão de Medicamentos Concomitantes:
- Moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs)
- Terapia de reposição hormonal
- Anticoncepcionais hormonais, exceto DIU Mirena ou outro DIU com progesterona localizada
- Menopausa natural ou suplementos antidepressivos
- Medicamentos para dormir episódicos (benzodiazepínicos e hipnóticos crônicos, regulares e de dose estável, como zolpidem, Sonata (Zaleplon) e Lunesta (eszopiclona) OU anti-histamínicos sedativos, como Unisom (succinato de doxilamina) ou difenidramina são permitidos)
- Dosagens subterapêuticas de antidepressivos usados para outras indicações serão permitidas com a exclusão de SSRIs, SNRIs e Wellbutrin.
- Fitoestrógenos
- Medicamentos ou suplementos à base de soja
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Pregnenlona (fase 1 e 2)
Os participantes receberão pregnenolona na fase 1 (baseline-WK 7) e 2 (WK 8-16).
O cronograma de titulação é o seguinte: na linha de base, 50 mg (BID, 7 dias).
WK 1=150 mg (BID, 7 dias); WK 2=250 mg (BID, 14 dias) e WK 4=250 mg (BID, 14 dias) (BID, 14 dias).
Na fase 2 (WK 8) para manter o duplo-cego da rerandomização, o tratamento em todas as condições recomeça com uma frequência de dosagem semelhante à fase 1.
Em WK 8 = 250 mg (BID, 7 dias); em WK 9 = 250 mg (BID, 7 dias); WK 10=250 mg (BID, 14 dias) e WK 12=250 mg (BID, 14 dias).
Durante a WK final dos participantes (16), eles serão instruídos a reduzir o tratamento de acordo com o seguinte esquema: 150 mg (BID, 4 dias) e 50 mg (BID, 4 dias), interromper.
|
Em um projeto de comparação paralela sequencial, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia do tratamento com pregnenolona em relação ao placebo na melhora dos sintomas de depressão e ansiedade, cognição, sono, qualidade de vida e sintomas vasomotores em mulheres na pré-menopausa e na menopausa com TDM.
|
|
Comparador de Placebo: Placebo aleatório para placebo
Os participantes receberão placebo na fase 1 (baseline-WK 7) e resposta ao tratamento avaliada (pontuação MADRS reduzida
|
Em um projeto de comparação paralela sequencial, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia do tratamento com pregnenolona em relação ao placebo na melhora dos sintomas de depressão e ansiedade, cognição, sono, qualidade de vida e sintomas vasomotores em mulheres na pré-menopausa e na menopausa com TDM.
|
|
Experimental: Placebo re-random para pregnenolona
Os participantes receberão placebo na fase 1 (baseline-WK 7) e resposta ao tratamento avaliada (pontuação MADRS reduzida
|
Em um projeto de comparação paralela sequencial, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia do tratamento com pregnenolona em relação ao placebo na melhora dos sintomas de depressão e ansiedade, cognição, sono, qualidade de vida e sintomas vasomotores em mulheres na pré-menopausa e na menopausa com TDM.
Em um projeto de comparação paralela sequencial, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia do tratamento com pregnenolona em relação ao placebo na melhora dos sintomas de depressão e ansiedade, cognição, sono, qualidade de vida e sintomas vasomotores em mulheres na pré-menopausa e na menopausa com TDM.
|
|
Comparador de Placebo: Placebo responsivo cont placebo
Os participantes receberão placebo durante a fase 1 (baseline- WK 7) e a resposta ao tratamento avaliada (pontuação MADRS reduzida
|
Em um projeto de comparação paralela sequencial, em um estudo duplo-cego controlado por placebo, a eficácia do tratamento com pregnenolona em relação ao placebo na melhora dos sintomas de depressão e ansiedade, cognição, sono, qualidade de vida e sintomas vasomotores em mulheres na pré-menopausa e na menopausa com TDM.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS)
Prazo: 16 semanas
|
Depressão; MADRS (resultado primário) é uma medida de sintomatologia depressiva de 10 itens, avaliada por observadores, projetada para uso em ensaios clínicos.
Cada item é classificado de 0 a 6 em ordem crescente de gravidade com base na avaliação dos sintomas nos últimos 7 dias.
A faixa de pontuação total é de 0 a 60, com pontuação mais alta indicativa de sintomas depressivos mais graves.
|
16 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Escala de avaliação de ansiedade de Hamilton (HRSA)
Prazo: 16 semanas
|
A avaliação da ansiedade (resultado secundário) é uma escala de 14 itens avaliada pelo observador que avalia o grau e a patologia associada à ansiedade, como humor ansioso, tensão, medo e insônia
|
16 semanas
|
|
Índice de qualidade do sono de Pittsburgh (PSQI)
Prazo: 16 semanas
|
Qualidade de vida: (resultado secundário) é uma escala de autorrelato de 9 itens usada para avaliar a qualidade do sono e os distúrbios durante a última semana
|
16 semanas
|
|
Qualidade de Vida Específica da Menopausa (MEN-QOL)
Prazo: 16 semanas
|
Os sintomas vasomotores da menopausa (resultado secundário) é uma medida de 29 itens usada para avaliar a presença e o incômodo associados a 29 sintomas diferentes da menopausa
|
16 semanas
|
|
Escala Climatérica de Greene (GCS)
Prazo: 16 semanas
|
Sintomas da menopausa (resultado secundário) é uma lista de verificação de 21 itens que fornece uma medida objetiva de distúrbios do humor, ondas de calor, suores noturnos e secura vaginal
|
16 semanas
|
|
Teste de Aprendizagem Auditiva Verbal Rey (RAVLT)
Prazo: 16 semanas
|
Avaliar mudanças na cognição: é uma avaliação auditiva do aprendizado verbal e da memória, na qual o participante é solicitado a recordar uma lista de palavras primeiro imediatamente após a apresentação (recordação imediata) e depois após um determinado período de tempo (recordação atrasada)
|
16 semanas
|
|
Teste de Trilha (TMT)
Prazo: 16 semanas
|
Avaliar mudanças na cognição: é uma ferramenta diagnóstica que mede o funcionamento executivo e o processamento de informações em que o participante é solicitado a vincular um conjunto de pontos numerados e com letras distribuídos aleatoriamente
|
16 semanas
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sangue retirado
Prazo: 16 semanas
|
alterações nos níveis de neuroesteróides - CBC, CMP, níveis de neuroesteróides
|
16 semanas
|
|
Avaliação Sistemática para Eventos Emergentes de Tratamento (SAFTEE)
Prazo: 16 semanas
|
dados de segurança e tolerabilidade - é uma lista de verificação de autorrelato de 56 itens usada para avaliar os efeitos colaterais e a tolerabilidade dos medicamentos do estudo
|
16 semanas
|
|
Questionário de Funcionamento Cognitivo e Físico (CPFQ)
Prazo: 16 semanas
|
dados de segurança e tolerabilidade - é um questionário de autorrelato de 7 itens que avalia possíveis efeitos colaterais cognitivos e físicos
|
16 semanas
|
|
Escala de classificação de gravidade do suicídio de Columbia (C-SSRS)
Prazo: 16 semanas
|
dados de segurança e tolerabilidade - é uma medida avaliada pelo observador para avaliar a ideação suicida e o risco em ensaios clínicos.
O C-SSRS consiste em subescalas que avaliam a gravidade da ideação, intensidade da ideação, comportamento suicida e letalidade
|
16 semanas
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Sherwood Brown, MD, PhD, UT Southwestern Medical Center
- Investigador principal: Marlene Freeman, MD, Massachusetts General Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 102017-068
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .