Un intervento di neurosteroidi per la depressione in menopausa e perimenopausa
IPOTESI:
La somministrazione di pregnenolone sarà associata a una maggiore riduzione della gravità dei sintomi depressivi rispetto al placebo nelle donne con mMDD in corso.
OBIETTIVI DI STUDIO:
Obiettivo primario: determinare se il pregnenolone è associato a una maggiore riduzione della gravità dei sintomi depressivi rispetto al placebo nelle donne con mMDD, come misurato dal MADRS.
Obiettivi secondari:
- Determinare se il pregnenolone è associato a una maggiore riduzione della gravità dei sintomi dell'ansia rispetto al placebo nelle donne con mMDD.
- Determinare se il pregnenolone è associato a un maggiore miglioramento della cognizione rispetto al placebo nelle donne con mMDD.
- Determinare se il pregnenolone è associato a un maggiore miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo nelle donne con mMDD.
- Determinare se il pregnenolone è associato a un maggiore miglioramento dei sintomi vasomotori della menopausa rispetto al placebo.
Obiettivi meccanicistici:
- Determinare se i cambiamenti nei livelli di neurosteroidi con pregnenolone mediano la risposta clinica.
- Determinare se i livelli basali di neurosteroidi predicono la risposta al pregnenolone.
- Determina se i sintomi depressivi, l'ansia, il sonno o i sintomi vasomotori migliorano per primi. Un modello panel incrociato esplorerà le correlazioni seriali tra i cambiamenti nelle misure dei risultati.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Nonostante l'introduzione di nuovi antidepressivi, il disturbo depressivo maggiore (MDD) rimane difficile da trattare. Gli studi sull'efficacia degli antidepressivi condotti suggeriscono tassi di remissione della depressione solo del 15% -35%. Pertanto, sono fortemente necessari nuovi antidepressivi con meccanismi che vadano oltre i bersagli della noradrenalina e della serotonina. È importante sottolineare che i sintomi comorbili tra cui ansia, disturbi cognitivi e sintomi somatici spesso si verificano in concomitanza con la depressione e hanno un ulteriore impatto sul funzionamento e sulla qualità della vita.
La prevalenza una tantum di disturbo depressivo maggiore nelle donne a > 20%, è circa il doppio di quella degli uomini, con un aumento del rischio durante la transizione menopausale (perimenopausa e postmenopausa precoce). Le vampate di calore e altri sintomi della menopausa, come i sintomi cognitivi e la disregolazione del sonno, colpiscono fino all'80% delle donne dopo l'inizio della perimenopausa. Due ampi studi epidemiologici prospettici finanziati dal NIH hanno dimostrato un aumento del rischio di insorgenza di MDD durante la perimenopausa (mMDD), con la variabilità ormonale che funge da biomarcatore del rischio di MDD. Studi a breve termine hanno dimostrato un aumento del beneficio degli estrogeni e gli inibitori della ricaptazione della serotonina possono essere utilizzati per colpire sia la mMDD che le vampate di calore. Tuttavia, dati limitati provenienti da studi controllati suggeriscono un modesto beneficio per la mMDD con antidepressivi standard. Inoltre, a causa di problemi di sicurezza, molte donne preferiscono opzioni diverse dalla sostituzione con estrogeni. Pertanto, sono necessari trattamenti nuovi e più efficaci per la mMDD. Nonostante il fatto che le donne di mezza età siano le consumatrici più frequenti di terapie complementari e alternative, mancano prove di questi approcci per la mMDD. Il pregnenolone è un neurosteroide presente in natura a base di colesterolo nelle ghiandole surrenali e nel cervello, venduto come integratore da banco e il cui uso in questo momento è comune, non regolamentato e non studiato nelle donne durante la transizione della menopausa. Il pregnenolone è un precursore di ormoni noti per fluttuare durante la transizione menopausale e può ridurre questa variabilità ormonale nota per aumentare il rischio di MDD.
La ricerca preclinica suggerisce che il pregnenolone ha effetti antidepressivi e neuroprotettivi e migliora la cognizione. Livelli più bassi di pregnenolone nel liquido cerebrospinale sono riportati nelle persone con disturbo bipolare (BPD) o disturbo depressivo maggiore (MDD) rispetto ai controlli. I ricercatori hanno condotto due studi pilota sul pregnenolone in pazienti depressi. Il primo studio ha incluso pazienti con depressione bipolare e unipolare (ad es. MDD). Il pregnenolone (100 mg/die) è stato superiore al placebo nel migliorare la gravità dei sintomi depressivi. Il secondo studio ha rilevato che 500 mg/die di pregnenolone erano superiori al placebo per la depressione bipolare. Ansia, affaticamento, anedonia e sintomi fisici al basale hanno predetto una risposta sintomatica depressiva favorevole al pregnenolone rispetto al placebo. Miglioramento della cognizione (ad es. memoria dichiarativa e di lavoro) è stata osservata anche nelle donne trattate con pregnenolone. Inoltre, nelle donne, i cambiamenti nei sintomi depressivi hanno mostrato forti correlazioni inverse con i cambiamenti nel pregnenolone (r=-0,83), e altri livelli di neurosteroidi. Inoltre, in entrambi gli studi le donne hanno risposto meglio al pregnenolone rispetto al placebo per la depressione rispetto agli uomini. Pertanto, il pregnenolone sembra avere effetti antidepressivi sesso-specifici, o almeno dimostra una sostanziale differenza sessuale nella risposta. Le donne di età superiore ai 40 anni hanno mostrato una risposta più robusta rispetto alle donne più giovani. Il pregnenolone è stato molto ben tollerato in entrambi gli studi. Sulla base di questi dati, viene ora proposto uno studio più ampio, più lungo e più definitivo sul pregnenolone. A differenza dei precedenti studi pilota, questo studio sarà più ampio e si concentrerà sulla depressione unipolare piuttosto che bipolare e sarà limitato alle donne con mMDD.
Data l'ampia disponibilità di pregnenolone, nonché promettenti dati preclinici e clinici, e l'ampio uso di trattamenti integrativi tra le donne di mezza età, i ricercatori propongono di esaminarne l'efficacia come antidepressivo nella mMDD. Il pregnenolone ha il potenziale per fornire alle donne un'opzione terapeutica efficace e allettante. Per raggiungere questo obiettivo, viene proposto uno studio randomizzato, controllato con placebo, di pregnenolone in 144 donne con mMDD. Verrà utilizzato un nuovo progetto di sperimentazione clinica che migliora la capacità di rilevare le differenze tra i gruppi e che consente un periodo di osservazione più lungo (16 settimane). Sintomi depressivi, ansia, qualità della vita, sintomi cognitivi e vasomotori (ad es. vampate di calore) saranno valutati. I livelli ematici di pregnenolone e altri neurosteroidi (ad es. allopregnanolone, progesterone) e raccolti dati di sicurezza e tollerabilità. Condurrà lo studio un team multiplo PI con una vasta esperienza in studi clinici sui disturbi dell'umore, sulla salute mentale delle donne e sui neurosteroidi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Emine Akar, BS
- Numero di telefono: 214-645-6957
- Email: emine.akar@utsouthwestern.edu
Luoghi di studio
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Texas
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Dallas, Texas, Stati Uniti, 75390
- Reclutamento
- UT Southwestern Medical Center
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Contatto:
- Emine Akar, BS
- Numero di telefono: 214-645-6957
- Email: emine.akar@utsouthwestern.edu
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri:
- Donne di età compresa tra 40 e 62 anni in perimenopausa o in postmenopausa precoce (entro 5 anni dall'ultimo periodo mestruale se non in postmenopausa chirurgica), tra cui:
- Donne che hanno sperimentato cambiamenti nella frequenza o durata del ciclo mestruale e/o sintomi fisici indicativi della transizione menopausale, come determinato dal medico
- Le donne che usano IUD ormonali (es. marchi Mirena e Skyla), con livello di FSH > 20 mIU/m (poiché i periodi mestruali sono irregolari con gli IUD che utilizzano ormoni, rendendo i periodi irregolari/assenti difficili da valutare in relazione alla transizione menopausale).
- Donne con significativi sintomi fisici correlati alla menopausa, indicati da uno dei seguenti criteri:
- Punteggi totali della scala Greene Climateric > 20
- Sub-punteggio della Greene Climateric Scale per i sintomi vasomotori >3
- 5 o più fastidiose vampate di calore a settimana (autoriferite)
- Donne che soddisfano i criteri del DSM-5 per il disturbo depressivo maggiore in corso (valutato dalla SCID)
- Punteggio HRSD al basale ≥ 18
- Il soggetto accetta di astenersi dai farmaci vietati per la durata della sperimentazione
Criteri di esclusione:
I partecipanti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:
- Popolazioni vulnerabili (ad es. gravidanza/allattamento, grave compromissione cognitiva o intellettuale, incarcerazione)
- Gravidanza (determinata dal test di gravidanza sulle urine), intenzione di gravidanza o allattamento
- Disturbo psichiatrico diverso da MDD che è acuto e l'obiettivo principale del carico o del trattamento dei sintomi.
- Storia di disturbo bipolare o disturbo psicotico
- Disturbo attuale da uso di sostanze
- Screening antidroga sulle urine al basale positivo per una sostanza illecita (in questo studio: oppioidi e cocaina) ad eccezione di un farmaco usato con prescrizione medica (l'uso di una sostanza rilevata che viene utilizzata con una prescrizione, come un antidolorifico oppioide, è non necessariamente escludente e si baserà sul giudizio del PI, in particolare nei casi di uso cronico di oppioidi). Ai partecipanti che risultano positivi allo screening per la marijuana verrà offerto un nuovo screening per l'idoneità in un secondo momento.
- Disturbo alimentare attuale
- Depressione resistente al trattamento (fallimento di 2 studi antidepressivi adeguati o terapia elettroconvulsivante (ECT) durante l'episodio in corso; studi antidepressivi adeguati sono definiti come all'interno del dosaggio approvato dalla FDA statunitense per il farmaco e utilizzato per almeno 6 settimane, con fallimento descritto dal paziente come
- Alto rischio di atti suicidari inclusa ideazione suicidaria attiva con piano e intento o > 2 tentativi di suicidio nella vita o qualsiasi tentativo negli ultimi 6 mesi
- Uso di modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), terapia ormonale sostitutiva, contraccettivi ormonali (IUD ormonali consentiti), farmaci per il sonno episodico (benzodiazepine croniche, regolari, a dose stabile e ipnotici come zolpidem, Sonata (Zaleplon) e Lunesta (Eszopiclone ) O antistaminici antistaminici come Unisom (doxilamina succinato) o difenidramina consentiti) entro 2 settimane dalla visita di base e dalla randomizzazione. Gli antidepressivi saranno consentiti per quei partecipanti che hanno assunto l'antidepressivo per 6 settimane con una dose stabile per almeno 4 settimane.
- Uso di integratori naturali per la menopausa e la depressione, fitoestrogeni, farmaci a base di soia, steroidi entro 2 settimane dalla visita basale e randomizzazione.
- Uso di farmaci non consentiti (specificati nella sezione Farmaci concomitanti esclusi di seguito).
- - Donne che hanno ricevuto un intervento ormonale gonadico entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio (sono consentiti farmaci stabili per la tiroide).
- Non utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato dal punto di vista medico, se sessualmente attivo e non 12 o più mesi dall'ultimo periodo mestruale IUD, preservativi, astinenza sono forme accettabili di contraccezione in questo studio; a causa delle possibili interazioni con il farmaco in studio, le pillole contraccettive orali saranno vietate.
- Ipertensione incontrollata (>160/95 mmHg)
- Malattia coronarica attiva, fibrillazione atriale, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare o disturbi della coagulazione del sangue
- Qualsiasi condizione medica grave, pericolosa per la vita o instabile che, in base al giudizio del medico, renderebbe la partecipazione allo studio non sicura o inappropriata
- Storia familiare personale o di primo grado di tumori sensibili agli ormoni noti
- Storia di reazioni allergiche o effetti collaterali con precedente uso di pregnenolone
- Reperti di laboratorio o di esame fisico clinicamente significativi
- Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico
Esclusione di farmaci concomitanti:
- Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM)
- Terapia ormonale sostitutiva
- Contraccettivi ormonali, escluso Mirena IUD o altro IUD con progesterone localizzato
- Menopausa naturale o integratori antidepressivi
- Farmaci per il sonno episodico (benzodiazepine croniche, regolari, a dose stabile e ipnotici come zolpidem, Sonata (Zaleplon) e Lunesta (Eszopiclone) OPPURE antistaminici sedativi del sonno come Unisom (doxilamina succinato) o difenidramina consentiti)
- Saranno consentiti dosaggi subterapeutici di antidepressivi utilizzati per altre indicazioni con l'esclusione di SSRI, SNRI e Wellbutrin.
- Fitoestrogeni
- Farmaci o integratori a base di soia
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Pregnenlone (fase 1 e 2)
I partecipanti riceveranno pregnenolone alla fase 1 (basale-WK 7) e 2 (WK 8-16).
Il programma di titolazione è il seguente: al basale 50 mg (BID, 7 giorni).
1 settimana = 150 mg (BID, 7 giorni); WK 2=250 mg (BID, 14 giorni) e WK 4=250 mg (BID, 14 giorni) (BID, 14 giorni).
Alla fase 2 (WK 8) per mantenere il doppio cieco della rirandomizzazione, il trattamento in tutte le condizioni ricomincia con una frequenza di dosaggio simile alla fase 1.
Alla settimana 8=250 mg (BID, 7 giorni); alla settimana 9=250 mg (BID, 7 giorni); WK 10=250 mg (BID, 14 giorni) e WK 12=250 mg (BID, 14 giorni).
Durante l'ultimo WK dei partecipanti (16), verranno istruiti a titolare il trattamento secondo il seguente programma: 150 mg (BID, 4 giorni) e 50 mg (BID, 4 giorni), interrompere.
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In un disegno di confronto sequenziale parallelo, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'efficacia del trattamento con pregnenlone rispetto al placebo nel migliorare i sintomi di depressione e ansia, cognizione, sonno, qualità della vita e sintomi vasomotori nelle donne in pre-menopausa e in menopausa con disturbo depressivo maggiore.
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Comparatore placebo: Placebo rirandom al placebo
I partecipanti riceveranno placebo alla fase 1 (basale-settimana 7) e valutazione della risposta al trattamento (punteggio MADRS ridotto
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In un disegno di confronto sequenziale parallelo, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'efficacia del trattamento con pregnenlone rispetto al placebo nel migliorare i sintomi di depressione e ansia, cognizione, sonno, qualità della vita e sintomi vasomotori nelle donne in pre-menopausa e in menopausa con disturbo depressivo maggiore.
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Sperimentale: Placebo ri-casuale al pregnenolone
I partecipanti riceveranno placebo alla fase 1 (basale-settimana 7) e valutazione della risposta al trattamento (punteggio MADRS ridotto
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In un disegno di confronto sequenziale parallelo, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'efficacia del trattamento con pregnenlone rispetto al placebo nel migliorare i sintomi di depressione e ansia, cognizione, sonno, qualità della vita e sintomi vasomotori nelle donne in pre-menopausa e in menopausa con disturbo depressivo maggiore.
In un disegno di confronto sequenziale parallelo, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'efficacia del trattamento con pregnenlone rispetto al placebo nel migliorare i sintomi di depressione e ansia, cognizione, sonno, qualità della vita e sintomi vasomotori nelle donne in pre-menopausa e in menopausa con disturbo depressivo maggiore.
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Comparatore placebo: Placebo responsivo rispetto al placebo
I partecipanti riceveranno il placebo per tutta la fase 1 (basale - WK 7) e la risposta al trattamento valutata (punteggio MADRS ridotto
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In un disegno di confronto sequenziale parallelo, in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'efficacia del trattamento con pregnenlone rispetto al placebo nel migliorare i sintomi di depressione e ansia, cognizione, sonno, qualità della vita e sintomi vasomotori nelle donne in pre-menopausa e in menopausa con disturbo depressivo maggiore.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg (MADRS)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Depressione; MADRS (risultato primario) è una misura di 10 item valutata dall'osservatore della sintomatologia depressiva progettata per l'uso negli studi clinici.
Ogni elemento è valutato da 0 a 6 in ordine crescente di gravità in base alla valutazione dei sintomi negli ultimi 7 giorni.
L'intervallo dei punteggi totali è compreso tra 0 e 60, con un punteggio più alto indicativo di sintomi depressivi più gravi.
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16 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Scala di valutazione dell'ansia di Hamilton (HRSA)
Lasso di tempo: 16 settimane
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La valutazione dell'ansia (esito secondario) è una scala di 14 elementi valutata dall'osservatore che valuta il grado e la patologia associati all'ansia come umore ansioso, tensione, paura e insonnia
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16 settimane
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Indice di qualità del sonno di Pittsburgh (PSQI)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Qualità della vita: (risultato secondario) è una scala di autovalutazione a 9 elementi utilizzata per valutare la qualità del sonno e i disturbi durante l'ultima settimana
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16 settimane
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Qualità della vita specifica della menopausa (MEN-QOL)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Sintomi vasomotori della menopausa (esito secondario) è una misura di 29 item utilizzata per valutare la presenza e il fastidio associati a 29 diversi sintomi della menopausa
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16 settimane
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Scala climatica di Greene (GCS)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Sintomi della menopausa (esito secondario) è una lista di controllo di 21 voci che fornisce una misura obiettiva di disturbi dell'umore, vampate di calore, sudorazione notturna e secchezza vaginale
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16 settimane
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Test di apprendimento verbale uditivo Rey (RAVLT)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Valutare i cambiamenti nella cognizione: è una valutazione uditiva dell'apprendimento verbale e della memoria, in cui al partecipante viene chiesto di richiamare un elenco di parole prima immediatamente dopo la presentazione (richiamo immediato) e successivamente dopo un determinato periodo di tempo (richiamo ritardato)
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16 settimane
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Prova di tracciamento (TMT)
Lasso di tempo: 16 settimane
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Valutare i cambiamenti nella cognizione: è uno strumento diagnostico che misura il funzionamento esecutivo e l'elaborazione delle informazioni in cui al partecipante viene chiesto di collegare una serie di punti numerati e con lettere distribuiti in modo casuale
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16 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sangue prelevato
Lasso di tempo: 16 settimane
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cambiamenti nei livelli di neurosteroidi: CBC, CMP, livelli di neurosteroidi
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16 settimane
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Valutazione sistematica per gli eventi emergenti dal trattamento (SAFTEE)
Lasso di tempo: 16 settimane
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dati di sicurezza e tollerabilità: è una lista di controllo self-report di 56 voci utilizzata per valutare gli effetti collaterali e la tollerabilità del farmaco in studio
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16 settimane
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Questionario sul funzionamento cognitivo e fisico (CPFQ)
Lasso di tempo: 16 settimane
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sicurezza e tollerabilità dei dati: è un questionario self-report di 7 voci che valuta i possibili effetti collaterali cognitivi e fisici
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16 settimane
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Scala di valutazione della gravità del suicidio Columbia (C-SSRS)
Lasso di tempo: 16 settimane
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i dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità sono una misura valutata dall'osservatore per valutare l'ideazione suicidaria e il rischio negli studi clinici.
C-SSRS è costituito da sottoscale che valutano la gravità dell'ideazione, l'intensità dell'ideazione, il comportamento suicidario e la letalità
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16 settimane
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Sherwood Brown, MD, PhD, UT Southwestern Medical Center
- Investigatore principale: Marlene Freeman, MD, Massachusetts General Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 102017-068
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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